增强我国疫苗产业创新能力的路径思考

■文/姬少宇 曹方 何颖（中国电子信息产业发展研究院）

疫苗是生物医药的重要品种，是将病原微生物（如细菌、病毒等）及其代谢产物经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗产业科技创新具有高风险、高投入、高周期、高准入、高毛利等“五高”特点，这决定了疫苗的国际竞争是大国参与的大企业间的竞争。我国疫苗企业虽然在新冠疫苗的研发、产能建设和产业发展方面具有综合优势，但相比于欧美发达国家，我国疫苗企业在诸多环节仍存发展短板，需要我们重点关注并提出解决的路径和举措。

一、新冠疫情暴发催化我国疫苗产业创新呈现新态势

（一）以新冠疫苗研发企业为引领，国内疫苗企业创新投入意愿显著提升

在新冠肺炎疫情的催化下，以新冠疫苗研发企业为代表的国内疫苗企业创新能力和资本积累得到迅速提升，推动疫苗领域创新投入达到新高度。一方面，新冠肺炎疫情暴发后上市企业研发投入总量及占比快速攀升。2019年，我国主要疫苗上市企业研发总投入仅17.31亿元；到2021年，上市企业研发总投入超68亿元，占营业收入的比重由3.82%大幅提升至7.81%。其中，长春高新、康泰生物等传统龙头企业研发投入均较2019年增长200%以上（如图1所示）。

图1 2019—2021年国内疫苗领域主要上市企业研发投入变化情况

另一方面，疫苗企业研发人员迅猛增长。新冠肺炎疫情暴发前，长春高新、康泰生物、智飞生物等龙头企业研发人员数量逐年小幅增长或基本保持不变；受新冠肺炎疫情影响，2019—2021年，上述企业研发人员数量快速增长，增长速率均超50%以上（如图2所示）。

图2 2016—2021年国内疫苗领域主要上市企业研发人员变化情况

（二）以提升未来市场竞争力为核心，国内各类疫苗企业强化创新疫苗研发布局

国内biotech（在国内普遍指代新成立的、以创新药研发为主要目的、尚未完成从研发型企业向具备生产制造能力公司转变的新型前沿生物科技公司）持续强化新技术新产品布局，积极推动创新疫苗获批上市并争取实现商业化。例如：怡道生物、中慧元通、迈科康生物等针对带状疱疹病毒开展基因工程重组蛋白技术方向研发；博唯生物、神州细胞等布局HPV基因工程重组蛋白技术方向；艾博、斯微、丽凡达等多家企业开展新冠疫苗mRNA技术研发，目前已达到Ⅲ期临床状态。老牌厂商或强化研发合作或实施并购策略，不断扩充创新疫苗管线以巩固企业市场竞争力。国药集团强化与上海复诺健、丹序生物等biotech合作，布局mRNA疫苗、新冠中和抗体等领域新管线研发，促进企业研发升级转型；中国生物制药利用新冠疫苗资本积累优势，以1.61亿美金价格收购美国F-star Therapeutics公司，获得该公司三款处于临床阶段的双特异性抗体技术，优化了疫苗产业链布局，加强了我国疫苗企业市场竞争力。

（三）以严格监管与鼓励创新并行为前提，我国疫苗产业创新环境日渐成熟

从政策制定看，《疫苗管理法》兼顾对产业的严格监管和促进产业创新发展。通过设立疫苗全程信息化追溯制度、疫苗安全信息统一公布制度等四项制度，全面加强疫苗监管，为疫苗管理的全链条、各环节、各主体设定了严格主体责任；同时，《疫苗管理法》也从支持疫苗基础研究和应用研究、创新疫苗优先审评审批等五个方面对疫苗领域研发创新奠定了法律基础。从政策执行看，新冠疫苗研发推动政府不断尝试政策突破，推动行业快速灵活发展。近年来，在临床试验、注册审批、生产制造和疫苗流通等环节，我国政府做出大量突破尝试，诸如新冠疫苗合并Ⅰ/Ⅱ期临床试验、允许为新冠疫苗代工并出口国外等，均在一定程度上推动了产业研发创新向灵活化方向转变。

二、我国疫苗产业创新需要突破的若干发展短板

从研发到使用全过程角度出发，疫苗产业链可分为研发、生产、分配和接种等多个环节（见图3）。产业链上游包括培养基、化学试剂及药品包装；中游为各类疫苗，包括灭活疫苗、减毒疫苗、基因工程亚单位疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、重组疫苗等；下游疫苗在签发流通后通过卫生服务中心、医疗机构、疾病预防控制中心到达终端消费者。通过分析研究企业在产业链各环节能力分布，我国疫苗产业创新发展仍然存在若干发展短板。

图3 疫苗行业产业链示意图

（一）疫苗基础研究偏弱，关键技术产品研发差距明显

长期以来，我国对基础疫苗学科的基础研究投入不足，与发达国家相比，创新成果差距较大。从专利申请数量看，2021年美国疫苗专利申请量居全球首位，占专利总申请量的42.51%；我国疫苗专利申请量占全球疫苗专利总申请量的21.79%，但与美国相比差距较大。产业发展缺乏基础性研发支撑，导致我国在全球新冠疫苗研制的“竞赛”中，一直采取跟随发展的创新模式，在某些环节“卡脖子”现象依然严重。在mRNA疫苗研发中，欧美企业在序列设计、递送系统等环节早已完成专利布局，如LNP作为mRNA新冠疫苗递送系统的主流选择，专利权掌握在Arbutus等少数几家欧美企业和机构手中，对我国疫苗企业在这些关键环节开展研发形成了技术壁垒。在疫苗研发应急攻关过程中，我国企业也面临着无血清培养基、核酸酶、超滤膜包等核心技术难题，仍需通过技术进口来解决技术攻关中的关键问题。

（二）创新疫苗研发能力偏弱，中高端产品布局依旧匮乏

相比于欧美发达国家，我国疫苗企业普遍缺乏原创性技术，整体创新能力有限，国内生物企业的疫苗研发投入仅占销售收入的5%左右，与发达国家10%～15%的水平相比差距明显。同时由于国内企业数量多且集中度低，企业多采取“Fast follow”（意为快速追踪新药模式，是一种在“首创新药模式”药物基础上的模仿性创新，是指在不侵犯他人专利的情况下，在已有靶点和机理的基础上，对新药进行分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似，具有新治疗效果的新药物）的研发策略，形成了短期同质化“内卷式”竞争态势。国内PCV（七价肺炎球菌结合疫苗）、HPV（人乳头状瘤病毒疫苗）等疫苗的研发、上市时间普遍晚于欧美10～15年左右，带状疱疹、登革热等疫苗产品仍处于临床阶段，与国际研发进程相比差距明显。此外，创新能力较弱导致我国在多联多价疫苗等高附加值产品领域布局仍显不足。与单价疫苗相比，多联多价疫苗能在不增加疫苗副反应的同时增加可预防疾病的种类和致病血清型别的数量，因此研发难度高、利润空间可观。当前国内在多联多价疫苗领域的布局多集中于联合程度较低的二联苗、三联苗，未能在高端领域占据优势。例如，2021年万泰生物的二价HPV疫苗占据了全年批发市场的65%，市场占有率提升迅速，但与此对应的是MSD（默沙东）、GSK（葛兰素史克）等厂商的四价、九价疫苗依旧牢牢占据高端市场。

（三）临床试验设计能力偏弱，企业国际竞争力尚显不足

通过国外临床试验是国产疫苗通过WHO-PQ（世界卫生组织预认证）等相关标准，走向国际市场的重要环节。一直以来，国内疫苗厂商普遍缺乏国外临床试验设计经验和能力，严重影响了企业国际化能力。2020年以前，国内仅有康希诺在埃博拉病毒研发过程中积累了海外临床试验经验。新冠肺炎疫情期间，国内新冠疫苗海外Ⅲ期临床遭遇语言文化背景不同、法律制度和商务传统不相适应、不良事件处理经验匮乏等诸多困难，在疫情初期严重阻碍了国产新冠疫苗海外上市进度。尽管伴随着国内新冠疫苗的快速研发上市，2021年我国人用疫苗出口总金额由2020年的19亿元增长至1010亿元，但鉴于国内仅有5家疫苗企业通过WHO-PQ标准，疫苗产品只能出口至巴基斯坦、孟加拉国等发展中国家，海外临床试验设计等相关能力尚不满足欧美药典等更高级别标准，仍不具备出口欧美等国资格，国内疫苗企业国际市场影响力仍有待进一步提升。

三、增强我国疫苗产业创新能力的路径思考

（一）强化重点领域基础研究，完善疫苗领域引人育人机制

从国家战略需求出发，确定生物技术和生命健康等领域科技创新方向和重点。充分发挥新型举国体制优势，从国家层面落实和提高生物安全、基因治疗、疫苗研发等生命健康领域的科技创新能力。持续推进高水平研发平台建设，在生命科学与生物技术基础前沿及新兴交叉学科，依托科研院所、高等院校和科技企业加强新型研发机构建设，培养培育生物医学领域国家人才预备队。支持开展自由探索为主的基础研究，加大前瞻性研究和颠覆性创新支持。完善疫苗领域科技创新引人育人机制，制定差异化的人才引进政策，兼顾人才梯队配置，支持疫苗研发生产机构采取高薪聘用、股权激励、个税奖补、分红激励、兼职兼薪、子女入学、就业补助等多种不同措施，吸引高端人才归国发展。

（二）以提升企业技术研发能力为核心培育优秀头部企业

鼓励企业加大疫苗研发投入，通过组织实施科技重大专项，攻克原创新疫苗产业关键技术难点，促进开发针对各类变异病毒的疫苗，推动我国疫苗技术更新升级。鼓励企业引入外部资金，积极申请国家对相关知识领域基础研究和技术开发的项目，加大研发专项基金的申请力度。建立企业内部风险投资机制，促进企业开发项目长期、健康发展。在对近期市场前景好、前期研究扎实的重点项目支持的基础上，对长期市场前景好，但目前尚处在初期研究中的项目给予分阶段、分层次地支持，形成具有市场前景的短期、中期及长期项目集合组成的项目发展体系。

（三）不断增强疫苗产业链的稳定性与国际竞争力

鼓励疫苗研发生产企业的国产替代，并从国家层面予以支持。重点推动疫苗制品培养基、新型佐剂等高附加值物料的国产化。大力推动短板技术突破和首台套设备发展，打造一批掌握疫苗研发前沿技术的原材料生产企业和设备、仪器制造商，建设好疫苗产业生态系统。切实做好监管流程和生产流程之间有效衔接，鼓励疫苗企业建立满足国际监管标准的生产流程和标准体系，推动国产疫苗产品走出国门打破行业巨头垄断态势。

（四）持续扩宽疫苗企业国际科技合作渠道与途径

以增强自主创新能力、提高产业竞争力为核心，充分利用国内外科技资源和庞大市场，逐步形成“以我为主、互利共赢，为我所用、支撑创新，统筹集成、突出重点”的疫苗产业国际合作态势。鼓励企事业单位、科研机构探索建立技术联盟、同行业或相关行业的企业间项目联盟等各类国际科技合作机制。充分利用高等院校、科研院所的科技人才、研究设备、技术信息等优势，结合企业在市场信息、资金方面的优势，开展技术产品联合开发，构建产学研联盟，提升企业技术创新能力。