急性冠脉综合征患者强化抗栓治疗研究进展

邓天华，黄琳，游志刚

急性冠脉综合征（ACS）是一组由动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致冠状动脉内血栓形成引发急性心肌缺血的临床综合征。血小板聚集和血栓形成是ACS病理生理过程中的重要环节[1]，因此抗栓治疗对ACS患者十分必要。抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗，

由于在高血流切率和高血流量条件下形成的动脉血栓富含血小板且血小板激活在动脉血栓中占主导地位，因此抗血小板治疗是目前预防和治疗动脉血栓形成的“基石”[2]。目前阿司匹林已广泛应用于动脉血栓性疾病，其通过抑制环氧化酶（COX）、阻断血栓素A2而发挥抗血小板聚集作用。2020年欧洲心脏病学会（ESC）发布的ACS诊疗指南推荐阿司匹林联合一种强效 P2Y12受体抑制剂（替格瑞洛/普拉格雷）组成的12个月双联抗血小板治疗（DAPT）作为 ACS 患者的标准抗栓治疗策略，经此法治疗12个月后予以阿司匹林单抗血小板维持治疗[3]。然而在标准抗血小板策略下，ACS患者的残余缺血风险仍然较高。出现该现象的部分原因在于ACS患者人群基线缺血风险高，尤其是合并高龄、既往心肌梗死和糖尿病病史等高危因素的患者；还因除COX和P2Y12受体外的其他血小板激活途径并未受到抑制，因而能继续诱导血小板激活并促进血栓并发症的发生[4]。此外，血栓的形成也有凝血途径激活这一因素的参与，只关注抑制血小板的治疗策略无法完全预防血栓事件的发生[5]。因此临床对延长DAPT时间、三联抗血小板治疗（TAT）、双通道抑制（DPI）等强化抗栓治疗方案的研究逐渐增多。本文通过总结ACS患者强化抗栓治疗方案的作用机制及最新研究进展，分析了强化抗栓治疗方案应用现状及对未来的展望，以期能为优化ACS患者抗栓治疗策略提供参考。

1 本文文献检索策略

计算机检索 PubMed、Web of Science、中国知网（CNKI）等数据库，检索时间设定为建库至2022年2月，中文检索词包括“急性冠脉综合征”“抗血小板治疗”“抗栓治疗”“延长双联抗血小板”“三联抗血小板”“双通道抑制”“西洛他唑”“沃拉帕沙”“利伐沙班”，英文检索词包括“acute coronary syndrome”“antiplatelet therapy”“long-term dual antiplatelet therapy”“triple antiplatelet therapy”“cilostazol”“vorapaxar”“dual pathway inhibition”“rivaroxaban”。纳入标准：针对ACS患者强化抗栓治疗方案药物作用机制、研究现况及研究进展的文献。排除标准：与本文主题无关联、质量差、无法获得全文的文献。

2 强化抗血小板治疗ACS患者研究进展

2.1 延长DAPT时间 在ACS患者DAPT 12个月后，是否继续DAPT及P2Y12受体抑制剂的剂量选择是当前的热点问题之一。DAPT相关研究发现，在冠状动脉支架植入术（CSI）后患者中，DAPT延长至30个月的患者与延长至12个月的患者相比，主要不良心血管事件（MACE）的发生风险明显降低[6]。替格瑞洛是一种强效P2Y12受体抑制剂，主要通过可逆性地阻断P2Y12受体抑制二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板活化。PEGESUS-TIMI 54 研究[7]纳入了 1～3 年前有心肌梗死病史且伴有至少1个动脉粥样硬化性血栓形成高危因素的患者，在阿司匹林治疗的基础上将患者随机分为替格瑞洛（90/60 mg）组和安慰剂组治疗并随访33个月，结果发现替格瑞洛组的MACE发生率较安慰剂明显降低（P＜0.05），尽管大出血发生率较高（P＜0.01），但3组间的颅内出血或致死性出血发生率未见明显差异，其中60 mg剂量替格瑞洛的出血和不良反应较少，而总体有效性与90 mg剂量替格瑞洛相似。小剂量替格瑞洛的优异表现也影响了后续THEMIS试验[8]的研究设计，该研究在试验期间将90 mg的试验剂量调整为60 mg，并检验了慢性冠脉综合征（CCS）合并糖尿病患者长期采用DAPT的可行性，尽管总人群未发现净临床收益，但其亚组研究THEMIS-PCI[9]发现，与阿司匹林单药治疗相比，延长DAPT时间为接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者提供了更佳的净临床收益（9.3%与11.0%，P＜0.01）。

综上，DAPT相关研究发现CSI术后患者延长DAPT时间或可获益。PEGESUS-TIMI 54试验进一步验证了心肌梗死患者延长包含替格瑞洛的DAPT时间可降低缺血风险，并证明了60 mg剂量替格瑞洛的有效性[7]。尽管THEMIS试验未取得阳性结果，却进一步确立了延长DAPT时间获益的边界并发现既往无心肌梗死病史的CCS合并糖尿病患者在PCI术后仍可从延长DAPT时间中获益[9]。有研究发现相较于停药后重新开始DAPT，持续DAPT不中断的患者获益更多[10]，这表明ACS患者接受12个月DAPT后要及时评估缺血/出血风险，避免高缺血风险患者因停药而降低延长DAPT时间的获益。以上研究表明，能够长期耐受DAPT的ACS患者延长DAPT时间或可获益，尤其是存在心肌梗死病史、PCI史、糖尿病等高危因素的患者。尽管延长DAPT时间方案降低了心肌梗死的复发风险，但在全因死亡率这一硬终点上未见下降，且由于呼吸困难等不良反应和出血事件更常见，长期DAPT明显增加了停药率，这也许会阻碍其在临床中的应用。

2.2 TAT

2.2.1 西洛他唑联合DAPT 西洛他唑是一种磷酸二酯酶Ⅲ（PDE Ⅲ）抑制剂，主要通过升高富含PDEⅢ的血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷水平、抑制膜磷脂生成血栓素A2而发挥血小板抑制功能，可有效降低血小板高反应性，并具有抑制内膜增生和平滑肌增殖的作用，利于降低CSI术后再狭窄的风险[11]。近期一项随机对照试验发现，辅助使用西洛他唑与急性心肌梗死患者的内皮祖细胞（EPC）动员增加和血小板反应性降低有关，而EPC具有预防动脉粥样硬化血栓形成事件的潜力[12]，表明西洛他唑对动脉粥样硬化血栓形成具有多效性。一项荟萃分析对比了TAT（用药方案：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑）和DAPT（用药方案：阿司匹林+氯吡格雷）的疗效，结果显示在ACS患者中应用TAT方案有效降低了MACE风险（P＜0.01），而出血风险相当[13]。另一项荟萃分析发现，与DAPT相比，联合西洛他唑的TAT可有效减少CSI术后支架内再狭窄和靶血管血运重建的发生[14]。一项队列研究将TAT和强效DAPT（用药方案：阿司匹林+替格瑞洛/普拉格雷）在PCI术后患者中进行了比较，结果发现两组的MACE发生率无明显差异，而治疗2年时TAT组的出血率相较强效DAPT组明显降低（6.4%与3.6%，P=0.006）[15]。上述研究表明有PCI 史的ACS患者联合应用西洛他唑可降低再狭窄和血运重建的风险，且未观察到出血风险的增加，但能否减少全因死亡及心肌梗死等不良事件尚存争议。老年人的血管病变通常更复杂、缺血风险更高，JANG等[16]研究发现在75岁以上的老年ACS患者中应用TAT相较DAPT方案缺血事件未减少，而出血风险相当，缺血风险未减少可能受临床医生常选择更高缺血风险的患者行TAT方案影响。当前大多研究显示联合西洛他唑的TAT方案在减少缺血事件风险的基础上并未增加出血风险，但关于西洛他唑的研究少有与强效P2Y12抑制剂的对比，且应用于ACS患者的研究集中在东亚地区，而东亚人群的血小板反应性更高，其获益难以外推至其他人种；此外，尚缺乏大规模前瞻性研究证实其疗效和安全性。

2.2.2 沃拉帕沙 凝血酶通过蛋白酶激活受体-1（PAR-1）诱导血小板聚集，沃拉帕沙可通过拮抗PAR-1选择性抑制凝血酶的活化血小板功能[17]。TRA 2P-TIMI 50试验[18]结果显示，既往心肌梗死患者（2周～12个月）在DAPT基础上应用沃拉帕沙相较安慰剂治疗可有效降低MACE风险（P＜0.01），尽管中重度出血风险增加（P＜0.01），但沃拉帕沙治疗提供了更好的净临床获益（P＜0.05）。基于该试验识别出包括年龄≥75岁在内的9个独立危险因素，并发现高危患者（危险因素满足≥3个）使用沃拉帕沙可使MACE绝对风险降低 3.2%[19]；这表明根据危险因素分层可以帮助临床医生选择合适的TAT适用患者。近期有基础研究发现，PAR-1是促进动脉粥样硬化及动脉硬化血栓形成的炎性递质，而沃拉帕沙可通过抑制PAR-1而减少动脉粥样硬化斑块的炎性细胞浸润并延缓动脉粥样硬化斑块进展[20]，表明沃拉帕沙或可降低动脉粥样硬化患者的残留血栓-炎症事件风险，并且这种作用独立于其对血小板的抑制作用。VORA-PRATIC试验[21]是一项检验沃拉帕沙联合强效P2Y12抑制剂对血小板抑制程度的药效学试验，结果显示在不影响凝血酶的产生和血凝块强度的前提下，沃拉帕沙联合强效P2Y12抑制剂治疗能持续抑制血小板介导的血栓形成，并且该抑制作用强于标准DAPT，这为ACS患者采用沃拉帕沙联合强效P2Y12抑制剂的治疗方案提供了药效学支持。需要指出的是，尽管联合沃拉帕沙的TAT方案提供了更好的净临床获益，却增加了患者颅内及致死性出血风险，因此对联合沃拉帕沙的DAPT方案进行进一步大型随机对照试验值得期待。

3 DPI抗栓治疗

3.1 凝血酶在动脉血栓形成中的作用 在动脉血栓形成过程中，动脉粥样硬化斑块破裂后组织细胞内的组织因子触发凝血酶生成，而凝血酶通过PAR-1和PAR-4激活血小板，活化的血小板又通过提供凝血因子聚集的表面来促进更多的凝血酶生成。上述过程将血小板活性提高了几个数量级。同时凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成纤维蛋白网，血小板活化促进血栓素A2和其他激动剂的释放，从而进一步激活周围血小板。活化的血小板聚集在血管损伤部位后，这些聚集体被纤维蛋白网稳定，形成富含血小板的血栓。因此动脉粥样硬化血栓是由凝血酶生成和血小板激活共同形成的[22]。

3.2 DPI抗栓治疗方案研究进展 已有研究检验了在ACS患者中应用阿哌沙班[23]、华法林[24]等抗凝药物的可行性，但由于明显增加了患者的出血风险，因而未开展后续研究。利伐沙班是一种新型口服抗凝药物，可直接和选择性地抑制凝血因子Ⅹa，而凝血因子Ⅹa是启动凝血级联反应的最终共同途径，可介导凝血酶的形成[25]。ATLAS ACS 2-TIMI51 试验[26]发现，相较于DAPT方案，联合小剂量利伐沙班（2.5 mg/次，2次/d）的三联抗栓方案应用于ACS患者可有效降低包括全因死亡在内的MACE发生风险，因此尽管研究发现患者的大出血发生风险升高，但致死性出血症状未见增加。GEMINI-ACS-1试验[27]则验证了ACS患者应用低剂量利伐沙班（代替阿司匹林）联合P2Y12抑制剂（氯吡格雷/替格瑞洛）方案的安全性，并发现与标准DAPT相比，DPI方案出血风险未见升高。COMPASS试验[28]纳入稳定型动脉粥样硬化血管疾病患者27 395例并随机分配至DPI组、阿司匹林组或利伐沙班组（5 mg），其冠心病亚组检验了在CCS患者中应用DPI方案是否优于单纯抗血小板或抗凝方案的设想，结果显示与阿司匹林组相比，DPI组患者的MACE风险降低了26%，大出血发生率仅在第1年升高，第2年及此后的大出血发生率未见升高，而MACE风险持续降低。DPI方案降低了23%的死亡率，提高了22%的净临床获益。无论是以综合结局还是死亡率来衡量，均倾向于应用DPI方案，且这种绝对获益在多血管病变、糖尿病、肾功能不全等高危患者中更为明显[29]。随后发布的COMMANDER HF试验[30]将小剂量利伐沙班应用于冠心病合并心力衰竭的患者，结果发现包括全因死亡在内的MACE风险却未见降低，这可能是因为该人群发生的不良事件主要由心力衰竭介导，而非动脉粥样硬化血栓事件介导。尽管该试验未证明利伐沙班用于合并心力衰竭患者的优效性，却进一步划分了利伐沙班在冠心病患者的应用范围。

以上研究证明，DPI抗栓治疗方案在ACS患者中具有可行性。由于DPI抗栓治疗方案不仅能提高净临床获益，还可降低全因死亡率，因此临床应用前景值得期待。但当前关于DPI抗栓治疗方案的研究还存在许多不足，如：（1）GEMINI-ACS-1试验仅检验了联合P2Y12抑制剂的DPI抗栓治疗方案的安全性。尽管DPI抗栓治疗方案缺血事件风险有下降的趋势，但尚无统计学差异，原因可能在于其样本量较小；（2）普拉格雷联合利伐沙班的双路径抗栓治疗方案目前尚未开展试验，还需进一步研究；（3）尚缺乏前瞻性试验来验证ACS患者从DAPT方案转为DPI抗栓治疗方案的“转换策略”的时机。

4 老年患者强化抗栓治疗前景

老年患者是ACS 患者中一类特殊的人群。三分之一的ACS患者为老年患者，当前研究已证实高龄是ACS患者发生缺血和出血事件的高危因素[31]。老年患者高血压、糖尿病和慢性肾脏病的患病率较高，出血和缺血事件的发生风险高于年轻患者，且由于常合并其他疾病，需联合多种药物治疗，增加了药物相互作用和不良反应的发生风险。因此对于高缺血风险老年患者，选择强化抗栓方案治疗需要慎重地平衡血栓形成和出血风险。多项研究表明延长DAPT时间对老年患者是不适用的。DAPT和PEGASUS-TIMI 54试验中老年亚组并未从延长DAPT时间中获益，反而增加了缺血风险。这一现象在PRODIGY试验[32]中进一步得到证明。COMPASS试验[29]的研究对象平均年龄68.3岁，亚组分析显示年龄＞75岁为高危缺血因素；老年患者由于绝对风险更高，其获益也更多。此外，VANASSCHE等[33]研究发现，联合多种药物及合并其他疾病并不影响患者从DPI抗栓治疗方案中获益。基于以上证据，对于老年高缺血风险患者，DPI抗栓治疗方案或许是更佳的强化抗栓治疗策略。

5 强化抗栓治疗的局限性

首先，由于出血事件对预后的负面影响，临床医生通常不愿采用新的、更强力的抗栓治疗方案。2020年ESC指南[3]提出，缺血风险高且出血风险低的ACS患者在DAPT 12个月后采用强化抗栓治疗方案是合理的（推荐等级Ⅱa级，证据等级A级）。然而出于对出血风险的担忧，强化抗栓治疗方案在临床中实际应用并不多。而为了提高患者综合获益及获得更多真实世界研究证据，在适当的群体中应用强化抗栓策略是值得的。其次，ACS患者常合并高血压、糖尿病等疾病，过多的药物应用、不良反应及潜在增加的出血风险可能导致患者更高的停药率，这可能会影响强化抗栓治疗的临床应用。还需要指出的是，当前最佳的强化抗栓治疗策略及适用人群尚不明确。选用强化抗栓治疗方案时需要慎重评估缺血和出血风险，ESC指南提出了高缺血风险标准：复杂冠心病合并至少一个缺血高危因素。但该标准尚未在真实世界中进行外部验证。WITBERG等[34]在外部验证DAPT评分时发现其并未充分地区分缺血/出血风险。

6 小结

综上，近年在ACS患者中开展强化抗栓治疗策略的研究表明，无论是在降低全因死亡还是心肌梗死、缺血性卒中等风险上均取得显著的进展。而关于最佳强化抗栓治疗策略，三联抗栓治疗方案有待大型研究进一步验证其疗效及安全性。关于延长DAPT时间和DPI抗栓治疗方案，未来的头对头比较试验值得重点关注。此外，缺血风险评估工具有助于筛选适合强化抗栓治疗的高缺血风险ACS患者，期待在未来进一步开发和验证更有效的缺血风险评估工具。总之，ACS患者的强化抗栓治疗应根据不同方案的特点及危险因素分层，制定出个体化、精准化的强化抗栓治疗策略。

作者贡献：邓天华进行文章的构思、设计和撰写；黄琳参与文章的修订和审校；游志刚负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。