儿童1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的研究进展*

黄思敏 综述，罗雁红 审校

(重庆医科大学附属儿童医院内分泌科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 400015)

1型糖尿病是一种全身代谢性疾病，常起病于青少年时期，其预后主要受到各种急慢性并发症的影响。临床上主要关注的是大血管和微血管病变，例如大动脉粥样硬化引起的冠心病、脑血管病变、肾动脉硬化及肢体动脉硬化，微血管病变引起的糖尿病肾病和视网膜病变等。

最近，骨折也被确定为1型糖尿病的并发症[1]。ROMERO-DAZ等[2]对超过140 000例1型糖尿病患者进行meta分析发现，1型糖尿病与任何骨折[相对危险度(RR)=3.16]、髋部骨折(RR=3.78)和椎骨骨折(RR=2.88)之间都存在相关性；任何骨折的RR因性别而异，女性为4.1，男性为1.8。1型糖尿病患者很容易出现成骨功能减退、骨强度下降，甚至可能影响骨量达到峰值，这些主要是由胰岛素的绝对不足、自身免疫和炎性反应损害、缺乏胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor-1，IGF1)、高血糖等因素导致的[3]。ZHU等[4]对1 522例儿童和青少年进行的meta分析也表明，1型糖尿病儿童和青少年的全身和腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)-Z值明显降低。与1型糖尿病有关的骨质流失开始于起病初期，使得患者在儿童期就已经出现骨量峰值降低，因此导致在生活中发生骨质疏松和骨折的风险增加[3]。BMD是骨矿物质密度的简称，是反映骨质疏松严重程度的关键因素，也是评估骨量减少程度和评价骨质疏松性骨折风险的可靠指标。1型糖尿病发生BMD下降可能与多种因素相关，目前就如何治疗儿童1型糖尿病性低骨量及骨质疏松尚未达成共识。

1 儿童1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的研究概况

1.1 儿童1型糖尿病的流行病学

近年来，有调查研究[5]显示中国儿童和青少年1型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。根据中山大学附属第三医院的一项调查显示[6]，2010-2013年全国15岁以下1型糖尿病发病率为0.193，与DIAMOND项目公布的1990-1999年15岁以下1型糖尿病发病率相比，增长了约3.8倍，平均每年增长约6.5%。结合我国2021年公布的第七次人口普查的数据[7]，1型糖尿病患儿是一个庞大的群体。

1.2 儿童1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的流行病学

1.2.1儿童低骨量及骨质疏松的诊断

目前通用的骨质疏松诊断指标是使用双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测量BMD。根据2017年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发表的指南及 WHO 推荐的标准，T值≥-1.0SD为正常,-2.5SD

1.2.2儿童1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的发病情况

早期的大多数研究证明1型糖尿病患者骨量减少[10]；在这些研究中，1型糖尿病患者的骨量比年龄匹配的对照组的平均值减少约1个SD，且骨量减少的患者比例为9.5%～22%。但近5年内的相关文献表明1型糖尿病患儿出现低骨量及骨质疏松的比例为7.5%～30.9%[11-12]。

1.2.3性别分布情况

由于缺乏全球范围内的流行病学调查，笔者只能根据最近5年来的其他类型研究得出1型糖尿病患儿BMD的性别情况。智利康塞普西翁大学[12]和韩国水原大学医学院[13]的研究均显示1型糖尿病男性患儿与女性患儿间的BMD无明显差异。但是泰国曼谷玛希隆大学Siriraj医学院研究结果显示，儿童1型糖尿病队列中的BMD缺陷具有性别特异性[14]。

1.2.4BMD的测量位点与发病率的关系

DXA诊断骨质疏松的位点为测量腰椎和髋部2个部位的BMD，共选择第1～4腰椎椎体、髋部的股骨颈和全髋3个感兴趣区(region of interest，ROI)，以3个ROI中最低的T值进行判断。如果上述2个部位中1个部位测量受限(如严重变形、内固定、植入物干扰等)，则增加“非优势侧前臂”作为补充测量部位，取桡骨远端1/3为ROI[15]。有研究者[11-13,16]对1型糖尿病患儿进行多部位BMD进行测量，都出现了腰椎部位BMD-Z值≤-1.0SD的百分比最高，全身次之，股骨颈最低的现象。笔者推测，腰椎处的BMD状态相对于全身和股骨颈而言，在反映1型糖尿病患儿骨健康情况时更加灵敏；而全身BMD的灵敏性又高于股骨颈部位。这也为评估1型糖尿病患儿BMD状况提供了一个很好的建议，腰椎部位或许可以作为测量1型糖尿病患儿BMD的首选部位。

2 1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的发病机制

大量研究发现1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的发病机制十分复杂,需要多种细胞及分子的共同参与,通过多种途径影响骨骼代谢。普遍认为胰岛素不足与高血糖可能引起晚期糖基化终末产物(AGEs)及其受体(receptor of AGE,RAGE)轴激活、胰岛素生长因子(insulin growth factor,IGF)减少、骨钙素(osteocalcin,OC)改变,以及Wnt信号通路激活,进而导致骨形成障碍[17]。

2.1 成骨细胞和破骨细胞

成骨细胞是参与骨形成的主要功能细胞之一，在骨骼生长发育及骨量维持方面扮演着关键角色；而破骨细胞则具有骨质吸收功能。长期处于高血糖状态会打破成骨细胞和破骨细胞的平衡[17]。大多数研究表明，成骨细胞暴露在高糖环境中，其增殖能力降低，细胞外基质合成不良，后续成熟及矿化均受到影响，不利于骨形成及骨量的维持。但是高糖环境中破骨细胞形成分化结果似乎是矛盾且有争议的，其中的机制更为模糊与复杂。

经典的Wnt/β-catenin途径是成骨细胞功能和骨形成的重要调节剂，高糖刺激可以靶向经典Wnt通路的不同成分使信号转导途径受抑。最新研究发现[18]，与Wnt通路相关的半乳糖凝集素-3(GAL-3)，可在循环中结合和降解AGEs；骨细胞分泌包含miR-124-3p、GAL-3和白细胞介素(IL)-6的外泌体，后被成骨细胞内吞。高糖条件下，外泌体内miR-124-3p含量增加，靶向抑制成骨细胞中GAL-3的表达，导致Runx2基因表达下降和IL-6含量增加。高血糖驱动全身循环AGEs形成，随后在骨组织中积累[19]。AGEs堆积促进成骨细胞的凋亡，骨胶原中的AGEs可以直接改变胶原的物理特性，增加胶原糖化和骨脆性，降低骨强度[20]。非胶原蛋白可提升骨组织的内在韧性，其是骨组织优良抗折性的重要保证之一；而OC是骨中含量最丰富的非胶原蛋白，其主要由成骨细胞合成。最新研究表明[21]，在高糖环境下，OC的糖基化引起自身α-螺旋结构的破坏，导致健康条件下的能量耗散能力明显受损，这意味着非胶原成分糖基化有增加骨脆性的潜在作用。

2.2 矿物质代谢

矿物质在骨中蓄积，它们共同占骨骼重量的65%以上，因此，1型糖尿病患儿的矿物质代谢与其BMD是密切相关的。在糖尿病患者血液中钙、磷酸盐和镁的异常通常为轻度且具有孤立性的，但是骨矿物质代谢异常却很常见，故应考虑这可能主要与糖尿病肾病(大部分继发于糖尿病肾病)、利尿剂和胰岛素的使用有关[22]。糖尿病患者血液中的高糖环境增加血浆的渗透压，促进了磷、钙、镁的排泄，使肾小管、集合管对磷、钙、镁的重吸收下降，从而使血液中的磷、钙、镁的浓度下降[17]。由于25羟维生素D[25-Hydroxy vitamin D，25(OH)D]降低和肾病的联合作用，部分糖尿病患者也表现出甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平升高。升高的PTH增强破骨细胞的活性，引起BMD下降、骨钙脱落，造成骨质疏松[23]。

2.3 IGF

生长激素(growth hormone，GH)/IGF1轴和胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R)是实现骨的正常纵向生长必不可少的物质，因为该轴对骨特异性蛋白的合成和成骨细胞的增殖具有强烈的刺激作用。MA等[24]的研究发现与正常健康大鼠的胫骨相比，1型糖尿病大鼠的骨骼中β-catenin和IGF1的表达明显降低，并且证明缺乏信号素3A(semaphorin 3A，Sema3A)可以进一步抑制糖尿病大鼠骨骼中β-catenin和IGF1的表达，因此提出了糖尿病可能通过Sema3A/IGF1/β-catenin信号通路干扰骨质流失这一说法。1型糖尿病儿童的临床数据总结[25]也支持IGF1和高血糖是导致1型糖尿病患儿BMD降低的主要因素的观点。

2.4 胰岛素

1型糖尿病的主要致病因素是胰岛素的绝对不足，而胰岛素可以与成骨细胞表面的胰岛素受体(IR)结合，从而刺激成骨细胞内氨基酸累积，促进骨胶原形成[17]。胰岛素信号通路参与成骨细胞的代谢和有丝分裂效应，成骨细胞是胰岛素反应性细胞；有研究表明，胰岛素信号通路成分包括 IR、胰岛素受体底物(IRS)1/2、MAPK和PKB/Akt，对成骨细胞增殖和分化至关重要；成骨细胞胰岛素信号通路的损伤会通过影响成骨细胞的增殖和分化而导致骨质量下降[26]。FGF23是一种可以调节磷酸盐和钙代谢的骨细胞分泌因子，胰岛素可以通过PI3K/PKB/Akt/FOXO1途径抑制FGF23的表达，且胰岛素缺乏会引起血清FGF23浓度的激增，最新研究发现胰岛素可降低1型糖尿病小鼠骨细胞FGF23表达水平[25]。如果能实现疾病的代谢控制，在儿童1型糖尿病发病时观察到的骨代谢紊乱就会发生改变，并且与患者的胰岛素分泌密切相关[27]。CIGNACHI等[28]发现胰岛素还能改善1型糖尿病小鼠的骨再生。然而HU等[29]发现，胰岛素治疗作为1型糖尿病的标准治疗，当应用于疾病的两个不同阶段时，诱导了不一致的效应：早期开始足量胰岛素治疗可减弱骨的病理性改变，但晚期开始胰岛素治疗则无效。

2.5 糖尿病的血管并发症

糖尿病引起的血管疾病几乎影响所有血管的类型和大小，血管损伤已被证明是许多糖尿病病理改变的关键因素，如视网膜病变和肾病，被认为是糖尿病的血管并发症。

骨也是一个富含血管网络的器官，然而，糖尿病对骨血管的影响及其在糖尿病性骨病中的作用仍知之甚少。骨脉管系统包含两种特殊的毛细血管(H型和L型)，H型以高表达血小板-内皮细胞黏附分子-1(CD31)和内皮黏蛋白(endomucin，Emcn)为特征，通过分泌血管生长因子，介导血管生成和成骨作用偶联，成为骨形成的关键调节因子。H型毛细血管的减少与衰老和绝经后骨质疏松小鼠模型的骨丢失有关，但其在糖尿病中的变化及其与糖尿病性骨病的关系仍不清楚，HU等[29]研究证明了1型糖尿病诱导骨血管(尤其是H型毛细血管)的不可逆损伤，可能是导致早发性1型糖尿病患者骨形成受损和频繁脆性骨折的关键因素。

3 儿童1型糖尿病性低骨量及骨质疏松的治疗

3.1 血糖控制

近几年来，一直有患有1型糖尿病的儿童和青少年中血糖控制不良可损害健康骨骼发育的观点研究。FUUSAGER等[30]的研究发现1型糖尿病患儿1年内的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)水平和血糖控制水平与BMD-Z值呈独立负相关，这种负相关在多项早期研究中已经出现，但并非所有的研究都存在负相关。所以血糖控制是否可以改善个体水平的BMD-Z值，目前尚不清楚。

3.2 运动

规律的运动是现代糖尿病管理的一部分。结构化训练和体力活动有可能改善血糖，降低对外源性胰岛素的需求，提高生活质量；运动训练已被证明在健康和疾病状态下可增加骨形成并减少骨吸收，因此，运动干预可能改善1型糖尿病患者的骨健康；虽然耐力运动计划对1型糖尿病大鼠的骨骼健康没有益处，且对1型糖尿病患者骨转换影响的证据也有限，但也有研究证明，9个月的负重和3个月的有氧运动干预分别成功地增加了1型糖尿病儿童和青少年的BMD，并改变了生化骨转换标志物的循环水平[31]。有文献表明运动可使1型糖尿病儿童的BMI降低并增加全身和区域的骨矿物质密度，在1型糖尿病成人中观察到的 BMD 降低和骨折风险增加的背景下，运动的重要性得到了支持[32]。TAYLOR等[31]研究中的运动方案对健康儿童和 1型糖尿病患儿的骨转换指标都有积极的影响，并且这些影响是相似的。笔者认为应鼓励1型糖尿病儿童进行有规律的体力活动，以增强峰值骨量，预防骨质疏松。

3.3 药物

国内外指南对于低骨量的临床管理以预防为主，基础治疗为辅，也可使用抗骨质疏松药物进行治疗，以防止骨质疏松的发生及骨折风险因素增加为目标。目前全球尚缺乏评估抗骨折药物治疗糖尿病疗效的随机临床试验，而一些观察数据表明，抗骨折药物对糖尿病患者或非糖尿病患者的疗效相似，因此应根据现有适应证使用此类药物[3]。

就何种糖尿病患者及何时开始抗骨质疏松药物治疗等问题，国内相关的专家共识[33]仍然建议采用与非糖尿病患者一样的方法：(1)继续在糖尿病患者中应用DXA检测BMD；(2)具备以下情况之一的患者，需进行抗骨质疏松药物治疗：①椎体或髋部出现脆性骨折；②DXA(腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端 1/3)测得的T值≤-2.5；③骨量低下(-2.5

可以在1型糖尿病患者中安全使用的抗骨质疏松药物主要包括双膦酸盐、维生素D、OC及破骨细胞分化因子(receptor activator of NF-κB ligand，RANKL)抗体等[34]。还有动物研究表明，二甲双胍与阿仑膦酸钠联合给药可通过上调AMPK基因表达和分泌GLP-1、刺激骨形成和抑制骨吸收来预防糖尿病小鼠相关骨丢失，但在较短的观察期内，阿仑膦酸钠和二甲双胍之间似乎无明显的协同作用[35]。但是在任何情况下，双磷酸盐在儿童骨质疏松中均不适用，且双磷酸盐的使用仅被规定为二级预防措施；一旦发生第1次骨折后，使用双磷酸盐旨在防止出现新的脆性骨折[36]。然而，钙和维生素D替代物既是骨质疏松的独立治疗选择，也是任何特定骨质疏松治疗的绝对必要基础。所以本文在此主要针对儿童钙及维生素D替代物的使用，对其他治疗骨质疏松的药物不做过多赘述。

国内的专家共识认为，对于1型糖尿病患者应确保人体内的钙和维生素D达到充足状态；但鉴于国内并没有专门针对1型糖尿病患者的钙及维生素D补充指南，所以笔者选择糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[37]作为参考，即根据是否具有维生素D缺乏的高危因素、维生素D的缺乏程度、1型糖尿病患儿的年龄来制订补充方案。

国外的ISPAD制订的专家共识[38]也认为1型糖尿病患者需要充足的钙、正常的维生素D水平，并且需对1型糖尿病患儿进行维生素D缺乏症筛查，使用适当的指南[39]进行治疗，该指南对于维生素D的补充治疗方法同糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识相同，但其还增加了对于钙剂的使用指导。

4 结 语

近年来，1型糖尿病患儿群体不断扩大，其并发的低骨量及骨质疏松也引起了许多专家的重视，但目前的诊疗手段无法完全满足医疗的需求。低骨量及骨质疏松的治疗是长期而缓慢的过程。现阶段，就1型糖尿病患儿并发低骨量及骨质疏松的预防和治疗而言，相关共识和指南中都没有具体方法可以用作指导，应积极探索最符合1型糖尿病患儿骨代谢特点的抗骨质疏松预防及治疗方案，及时发现病理情况，并做出应对。