从0.6%伊维菌素预混剂的诞生谈兽药及其制剂发展方向

宋维锋,苏学展

华北制药集团爱诺有限公司,河北 石家庄 050000

0 引言

在“十四五”规划期间,各级各地区坚定不移走质量兴药、科技创药、绿色用药、品牌强药之路,紧紧围绕食品安全战略和乡村振兴战略,健全兽药抗菌药减量使用制度,有效遏制农畜产品兽药残留超标现象,着力创新,制造新型、安全、绿色兽药。伊维菌素就是其中之一,它属于生物渗透剂,主要作用于神经与肌肉接头,干扰害虫、寄生虫神经生理活动,导致其神经麻痹而死亡,药效良好。本文从0.6%伊维菌素预混剂诞生入手,阐述伊维菌素研究进展,旨在进一步发挥该药剂在畜禽养殖疫病防控中的作用。

1 伊维菌素概述

伊维菌素是新型抗寄生虫类药物,具有低毒、高效、广谱特征,尤其在体外寄生虫驱虫时,可有效杀灭节肢动物和线虫,增加虫体抑制性递质γ-氨基丁酸,以此打开离子通道,阻断神经信号传递,同时增加神经膜对CI的通透性,最终致使寄生虫肌肉细胞失去收缩能力,从而起到良好的杀虫效果。伊维菌素是阿维菌素的衍生物,由阿维链霉素菌发酵产生大环内酯类多组分抗生素,其中Bla不少于85%,B1(22,23-双氢阿维菌素)不低于93%[1]。

传统伊维菌素根据药代动力学原理,给药途径多有不同,多见于针剂、片剂,其中片剂服用方法为内服,针剂使用方法为皮下注射和肌肉注射。经实验研究表明,皮下注射生物利用度要高于内服,但无论哪一种服用方式,动物吸收伊维菌素后均将广泛分布于全身组织,在肝脏中氧化为代谢产物,经过7 d左右,可经粪便排泄出来,其中尿液排泄量仅占2%左右,粪便排泄约占90%。

经过多年发展,伊维菌素给药途径有了进一步创新,可通过复方制剂预混剂方式实现驱虫目的。其中预混剂多为粉末状,可进一步确保药效发挥,用药方式与稀释剂相比,具有流动性好、稳定性高等特点,含脂基质先行脱脂,易与饲料搅拌均匀,该种用药方式当前越来越受到养殖户的认可。

2 0.6%伊维菌素预混剂的诞生与研究进展

2.1 0.6%伊维菌素预混剂诞生

2018年5月27日,在中农华威集团发展战略研讨会上,中农华威(蕲春)生物医药产业园宣布0.6%伊维菌素预混剂上市,这一创新可充分发挥该药剂对寄生节肢动物的高效驱杀活性,尤其在动物螨虫病和寄生虫类疾病中应用效果显著。

在2012年以前,我国使用0.6%伊维菌素预混剂多依赖于进口,部分国内厂家采用地方质量标准,仿制该类药剂,但从实践效果和应用效果来看,药剂质量参差不齐。2012年以后,国家农业部不再受理单方伊维菌素预混剂批准文号申请,且鉴于知识产权保护等相关原因,该类预混剂生产成本较高。直到2015年,农业部发布《兽药产品批准文号管理办法》,指出药企可以实施对比实验管理方法,注册仿制药,因此国内多个制药企业开始进行研发与实践。中农华威凭借近20年伊维菌素类制剂研究经验,率先在2018年4月通过国内首家注册申请,最终生产出0.6%伊维菌素预混剂,且该类药剂主要应用于生猪养殖寄生虫病的防治。

中农华威曾经对国内局部地区养猪场寄生虫感染状况进行分析研究发现,首先在生猪养殖过程中疥螨感染率最高,危害最大,暴发率可达到100%;其次为线虫原虫,多出现于规模化养殖场中,该类寄生虫病发病率较高,在各个大中小型养猪场内普遍存在,越是小型散养户暴发概率越大,高达59%～89%,而规模化养猪场由于具备一整套疫病防控体系,因此感染概率与散养户相比有所降低,为36%～82%;最后为吸虫和绦虫,但是该2种寄生虫病多分布在少数地区,感染量较少,且经过调查研究发现近5年来有下降趋势。

此外,中农华威还以胃肠道线虫为例进行研究,分析伊力佳组对寄生虫的趋杀效果。研究发现伊力佳组驱虫7 d后,线虫和蛔虫驱杀效果分别为90.38%和96.86%,进口药品组驱虫率为91.36%和97.78%;驱虫14 d后,线虫与蛔虫驱虫率分别达到85.9%和100%,进口药品组驱虫效果为87.65%和100%;在猪疥螨趋杀效果对比实验中,驱虫7 d、21 d和35 d后,伊力佳组转阴率分别为57.5%、100%、100%,进口药品组转阴率为55%、100%、100%。可见,虽然在线虫驱杀效果实验中,伊力佳组驱虫率不如进口药品组好,但是效果仍然较为显著,且对猪疥螨趋杀效果显著高于进口药品组,可值得推广。

2.2 0.6%伊维菌素预混剂研究进展

张传津[2]对复方伊维菌素预混剂在治疗猪蛔虫、螨虫效果方面进行研究。以60头断奶仔猪为研究对象,分别做低用量组、中用量组和高用量组3种处理,每吨饲料中添加0.5 kg、1 kg、2 kg复方伊维菌素预混剂,连续使用7 d,之后再用药20 d观察猪的精神状况、生长发育状况、异常表现,同时检查寄生虫虫体数量。低剂量复方伊维菌素预混剂组,未见活螨,且寄生虫卵计数量最低(P<0.05)。复方伊维菌素预混剂具有一定的高效性和安全性,不会引起猪中毒和不良反应,可达到彻底根除的目的,可以作为新型兽用广谱抗寄生虫药进行大范围推广应用。

郭致君 等[3]以妊娠母猪为例,对伊维菌素预混剂对母猪的驱虫效果进行研究。该实验将伊维菌素预混剂有效成分控制在0.1%、0.2%和0.6%,试验数据为妊娠后期母猪80头,在试验之前对母猪精神状况、感染状况进行检查,发现80头母猪精神欠佳、被毛粗乱,经过粪检发现以上母猪均自然感染蛔虫,无其他吸虫、线虫和绦虫感染,且体表无外寄生虫感染,经过试验可得:在用药3 d、7 d、10 d、15 d、30 d、40 d后,0.1%伊维菌素预混剂添加组虫卵减少率可以达到63.8%、72.4%、81%、77.6%、60.3%、62.1%,转阴率可以达到0%、15%、10%、5%、5%、5%;0.2%伊维菌素预混剂添加组虫卵减少率可以达到84.5%、100%、100%、100%、100%、100%,转阴率可以达到10%、100%、100%、100%、100%、90%;0.6%伊维菌素预混剂添加组虫卵减少率可以达到87.7%、100%、100%、100%、100%、100%,转阴率可以达到20%、100%、100%、100%、100%、100%。可见,0.6%伊维菌素预混剂添加组驱虫效果更为显著,虫卵减少率更高。这是由于伊维菌素与虫体靶细胞上的特异性结合位点相结合[4]。γ-氨基丁酸作用于虫体神经末梢,影响胞膜对离子的通透性,使得在突触后膜产生电位减弱,导致抑制性神经递质增加,虫体突触后神经元无法达到阈值,因此始终不能进入兴奋状态,最终杀死虫体。经过实验发现,该药物在妊娠后期母猪群体使用中较为安全,可作为围产期保健药品使用,不会将寄生虫病传染给哺乳仔猪。

吴龙华 等[5]对0.6%伊维菌素预混剂在动物群体中的应用效果进行研究。扩大试验样本类型,将视角从家禽家畜中转移至野生动物,以山羊,猎豹,梅花鹿,骆驼,鸵鸟等野生动物为主要研究对象,进行驱虫观察。血蜱感染组,大羚羊、山羊、猎豹、非洲狮、梅花鹿的面部、颈部、耳部、四肢内外、胸腹部,虫体数量均有所下降,且在治疗2周后转阴率较高;虱虫感染组,鸵鸟、犬在治疗1周内、2周内和治疗2周后,虱类寄生虫驱除效果呈递增趋势,且在治疗2周后只有1只鸵鸟和1只犬身上有1个虱虫虫卵。因此可以得出结论:利用0.6%伊维菌素可以有效驱除野生动物中的蜱虫、血虱,将其作为新型饲料添加剂,可以有效清除体外寄生虫,效果明显,值得临床推广和应用。这一研究在一定程度上也填补了0.6%伊维菌素预混剂在治疗野生动物寄生虫感染中实验研究的空白。

3 伊维菌素兽药和兽药制剂发展方向

伊维菌素预混剂属于伊维菌素传统制剂之一,除预混剂之外,传统剂型还包括注射剂和片剂,经过多年研制和发展,在传统剂型基础上,创新研制、推广和应用伊维菌素长效制剂和伊维菌素靶向制剂,其中长效制剂包括伊维菌素缓释剂(如缓释巨丸剂)和伊维菌素控释剂(如控制胶囊)。伊维菌素靶向制剂主要包括纳米乳和伊维菌素脂质体[6]。

经过多位学者药代动力学研究,可以证明以上剂型均能治疗动物寄生虫病,药物持续时间较长,最长可达到110 d以上,能有效预防体内外寄生虫二次感染,疗效显著。虽然伊维菌素兽药制剂类型、研究水平和应用范围均得到长足发展,但是在我国市场上尚未有完全成熟的产品上市,或者新型剂型产业链存在缺口。产生这一现状的根本原因在于:①与传统制剂相比,缓释、控制剂、靶向制剂所需载体、仪器设备和原材料价格更为昂贵[7]。难以投入自动化和工业化产业链生产中,药企所承担的成本偏高,且制剂生产工艺较为复杂,故在现阶段,以上新型剂型不能完全投入市场,远远未能达到工业化水平。②纵观兽药研究相关文献与科研转化成果,学术界在研究复方伊维菌素新型制剂时,遇到多处技术瓶颈,如在当前畜禽养殖中伊维菌素传统剂型和新型剂型临床应用效果较为安全和理想,但是由于寄生虫基因不断变化,因此如何充分发挥“伊维菌素新型制剂峰谷血药浓度波动小”这一优点,成为所有学术研究者必须思考的问题,直接关乎到伊维菌素新型制剂安全性和疗效持久期,如果不能发挥复方伊维菌素长效制剂协同作用,在未来,伊维菌素药剂依然会导致寄生虫产生耐药性。基于现实制药临床研究,专家学者对复方伊维菌素长效制剂协同作用的关注度不高,仍然停留在单一药物制剂层面[8]。

当前我国对伊维菌素新型制剂的研究与应用发展空间广阔,相关药品专家学者需加大研发力度,最大化挖掘伊维菌素新型制剂和复方伊维菌素的市场潜力。因此在今后工作中,制药企业尤其是各地区制药龙头企业,应强化科技创新,加快推进伊维菌素兽药产业高质量发展,增加相关科研立项数量,加强与科研院所、高校等合作力度,使产学研结合更加紧密,运用现代生物科学技术,突破伊维菌素新型制剂和复方制剂等关键技术瓶颈。同时,在技术创新基础上,相关部门还应该科学界定伊维菌素兽药知识产权保护范围,以此正向激励各大药企在伊维菌素兽药新品创新研发方面的动力。

4 结束语

本文主要以0.6%伊维菌素混剂为研究重点,分析该药剂的研究进展。在兽药减量化、安全化、绿色化发展背景下,养殖技术人员应该在畜禽动物饲养管理中,利用安全性好的新型广谱驱虫药剂对畜禽进行驱虫。制药企业应该进一步创新研究研发伊维菌素新型制剂类型,不断扩大伊维菌素注射剂的试验范围和使用方向,充分发挥该药在寄生虫病预防与治疗作用,将该药剂作为抗生素的替代品,进一步促进农村畜禽养殖的健康化、安全化与绿色化。