不同生长激素分泌状态的矮身材儿童血脂水平的研究*
2023-03-04刘翠吴春艳吴婕翎宁静刘瑛
刘翠, 吴春艳, 吴婕翎, 宁静, 刘瑛
广东省妇幼保健院儿童保健科(广东广州 511400)
生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)是指下丘脑-垂体前叶功能障碍造成生长激素(growth hormone,GH)分泌不足引起的全身性疾病,临床表现多种多样,可涉及全年龄段。儿童期GHD主要表现为身材矮小,而在成人GHD中,大量研究已证实脂肪的异常分布是最显著病理特征之一,且GH治疗后能显著减少和改善他们的内脏脂肪含量以及血脂水平[1-2]。随着医学的发展,人们对GHD儿童的病理特征有了新的认识。研究表明,GHD儿童也存在不同程度的血脂异常,尤其是严重GHD儿童,然而,也有研究表明,患有GHD的儿童没有血脂异常或只有轻微的异常变化[3-4]。儿童GHD体脂代谢特征目前尚无一致的定论。本研究主要通过测定不同生长激素分泌状态儿童的血脂水平差异,探讨GH缺乏对矮身材儿童体脂代谢的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2019年6月至2020年12月就诊于广东省妇幼保健院的矮身材儿童188例,患儿家属同意并签署知情同意书,其中男118例,女70例。
纳入标准:(1)身高低于同种族、同性别、同年龄正常人群平均身高-2个标准差(-2SD),或低于第3百分位数(P3);(2) BMI参照2009年标准[5],均在同性别、同年龄组儿童P3~P95之间,以排除肥胖因素干扰;(3)出生时身长、体重正常;(4)未接受GH替代治疗及未服用可能影响脂代谢的药物;(5)排除合并有慢性器质性疾病、染色体疾病、骨骼发育异常、遗传及代谢疾病者。
本研究已通过医院医学伦理委员会批准(201901090)。
1.2 方法
1.2.1 体格测量 由专业人员准确测量儿童的身高、体重,并记录。
1.2.2 病例分组 经可乐定(4 μg/kg)和10%精氨酸(0.5 g/kg)行生长激素激发试验后作诊断分组:GH峰值(GHmax)<5 ng/mL者为生长激素完全缺乏组(completely growth hormone deficiency, cGHD组),共51例;GHmax在5~9.9 ng/mL者为生长激素部分缺乏组(part growth hormone deficiency, pGHD组),共63例;GHmax≥10 ng/mL者为非生长激素缺乏组(nGHD组),共74例。
1.2.3 血脂测定 早晨空腹采集患儿静脉血,测定总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL)4项血脂水平。
1.2.4 其他 非高密度脂蛋白胆固醇(non-high density lipoprotein cholesterol,non-HDL)=总胆固醇-高密度脂蛋白胆固醇;体质指数(BMI)=体质量/身高的平方(kg/m2)。
1.3 血脂异常的诊断标准 2岁以上儿童青少年血脂异常参照AAP[6]和儿童青少年血脂异常防治专家共识标准[7],临界血脂异常值为:1.30 mmol/L≤TG≤1.69 mmol/L,4.4 mmol/L≤TC≤5.15 mmol/L,2.85 mmol/L≤LDL≤3.34 mmol/L,1.05 mmol/L≤HDL≤1.14 mmol/L,2.97 mmol/L≤non-HDL≤3.75 mmol/L。血脂异常值为:TG≥1.7 mmol/L,TC≥5.18 mmol/L,LDL≥3.37 mmol/L,HDL<1.03 mmol/L,non-HDL≥3.76 mmol/L。
2 结果
2.1 各组基本资料比较 统计学分析发现cGHD组、pGHD组及nGHD组间的性别、年龄、BMI及身高差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 各组血脂水平比较 3组儿童HDL水平比较差异无统计学意义(P>0.05);3组儿童TC、TG、LDL、non-HDL水平比较差异均有统计学意义(P<0.05);组间两两比较,cGHD组TC、LDL、non-HDL水平较其他组明显升高(P<0.05),cGHD组TG水平较nGHD组明显升高(P<0.05),与pGHD组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 基本资料和血脂水平比较
2.3 各组血脂异常的发生率比较 188例中cGHD儿童51例,检出血脂异常儿童33例(64.7%),血脂临界异常儿童13例(25.5%),pGHD儿童63例,检出血脂异常儿童22例(34.9%),血脂临界异常儿童27例(42.9%),nGHD儿童74例,检出血脂异常儿童20例(27.0%),血脂临界异常儿童32例(43.2%)。统计分析发现,3组儿童血脂异常的发生率差异有统计学意义(P<0.01),组间两两比较,cGHD组儿童血脂异常的发生率明显高于其他组儿童(P<0.05)。
pGHD组、nGHD组高TC、高LDL及高non-HDL的发生率明显低于cGHD组(P<0.05),nGHD组临界高LDL的发生率明显低于cGHD组(P<0.05)。而3组间TG、HDL的异常发生率及TC、TG、HDL、non-HDL的临界异常发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2~3。
表2 各组血脂异常的发生率 例(%)
表3 各组血脂临界异常的发生率 例(%)
3 讨论
3.1 GH在儿童脂代谢中的作用 GH对机体物质代谢具有广泛作用,影响机体血脂、血糖的代谢平衡。有研究发现GHD患儿接受重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)治疗后血脂水平有所改善[8]。而对特发性矮小儿童(idiopathic short stature, ISS)进行rhGH治疗后发现血脂代谢在治疗前后差异无统计学意义[9]。可见针对不同GH分泌状态的矮小儿童,rhGH对机体脂代谢的影响可能并不一致。本课题组前期研究发现GHD儿童在使用rhGH治疗后体质量并不会增加,反而有可能减少超重及肥胖儿童的体脂含量[10],结合国内外相关研究,GH可能具有一定的降血脂、调节脂代谢紊乱的作用,脂肪组织被认为是GH的主要靶点[11],GH可促进脂肪分解,减少脂质含量,并通过激活脂肪细胞的β肾上腺素能受体,调节脂肪细胞的脂解速率。GH的脂解作用已被Khadilkar等[12]的研究证实,该研究发现GHD患者应用GH治疗1年后,机体脂肪含量减少15%,而瘦体质量增加40%。GH对血脂的作用机制目前尚不明确,可能的机制有:GH可促进胆固醇7α-羟化酶(胆固醇转化为胆汁酸的速率控制酶)的表达和活性,上调肝脏LDL-C受体mRNA表达水平,增强肝脏LDL-C摄取能力,增加血脂代谢,降低LDL-C生成率,从而获得显著的降脂作用。
3.2 GHD儿童的血脂水平 GH对机体脂代谢有一系列的影响,GHD儿童是否存在脂代谢异常是目前一直争议的问题[3-4]。有学者发现GHD儿童血脂无异常或仅有轻度的异常。另有学者认为GHD 儿童往往存在以脂肪增加为主的体质量增加,特别是内脏脂肪[12]。本研究对不同GH分泌状态矮身材儿童的血脂水平调查发现,cGHD组儿童血脂异常的发生率达64.7%高于pGHD组(34.9%)及NGHD组(27.0%)儿童,明显高于2012 年中国7省份6~17岁儿童青少年的28.5%[13]和中国儿童青少年血脂异常Meta分析的25.3%[14]。其中cGHD组TC、LDL、non-HDL水平较其他组明显升高,cGHD组TG水平较NGHD组明显升高,与pGHD组比较差异无统计学意义,表明GHD儿童中存在不同程度的血脂水平升高,以cGHD组最为明显,与既往某些研究相一致。GHD儿童存在血脂代谢异常,研究结论多以高TG、TC及LDL水平为主,尤以cGHD儿童为著[8]。本研究发现pGHD组、nGHD组高TC、高LDL及高non-HDL的发生率明显低于cGHD组,nGHD组临界高LDL的发生率明显低于cGHD组。而3组间TG、HDL的异常发生率及TC、TG、HDL、non-HDL的临界异常发生率较均差异无统计学意义(P>0.05),与既往研究部分相一致。
3.3 rhGH治疗对GHD儿童脂代谢紊乱的作用 越来越多的证据表明,成人的GHD与内脏脂肪增加和脂质代谢紊乱有关,在治疗6个月后,给予rhGH可通过降低LDL-C和增加HDL-C来改善脂蛋白代谢。在儿童GHD中也可以观察到类似成人GHD的脂质谱,包括高水平的LDL-C、TG和低水平的HDL-C,在6个月rhGH治疗期间,LDL-C下降,HDL-C增加[3]。GH替代疗法对儿童的主要作用是促进线性生长,然而,GH也带来了大量的代谢效应包括脂质代谢稳态调控等。目前已有证据表明,粥样斑块在青春期前的儿童期即开始出现[15],GHD儿童出现的脂质代谢紊乱是否会加速冠状动脉粥样硬化,进一步增加心血管死亡率是目前一直争议的问题[4]。GH替代疗法是否能通过改善体脂代谢进一步减少儿童心血管疾病的发生风险也有待进一步研究。
本研究存在不足之处,目前仅通过小样本观察矮身材儿童在rhGH治疗前基线状态脂代谢指标的差异,发现不同GH分泌状态矮身材儿童存在不同程度的血脂异常,其中cGHD最为严重。因此,临床上有必要监测GHD儿童的血脂水平。下一步计划扩大样本规模,针对这部分儿童行rhGH治疗,并随访观察上述指标的变化,以验证GH对GHD患儿身体组分、血脂等机体代谢指标的影响。并增加对儿童GHD病例的长期随访,观察其对成年后心血管系统的远期影响,为今后使用GH替代治疗预防心血管疾病提供临床依据。
利益相关声明:本文所有作者均声明不存在任何利益冲突。
作者贡献说明:刘翠:直接参与本研究设计的酝酿与实验、研究实施、数据采集与分析,负责论文撰写;宁静:直接参与本研究设计的酝酿与实验、研究实施、数据采集与分析;吴春艳和刘瑛:负责工作支持;吴婕翎:负责指导。