IL-2、IL-18、IL-21与病毒性肝炎肝硬化合并HIV感染AIDS病情转归相关性研究

郭静

病毒性肝炎肝硬化主要是乙肝病毒、丙肝病毒进入肝组织后大量复制，导致肝星状细胞异常激活，使组织发生炎性肿胀。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的艾滋病（AIDS）是一种慢性传染疾病，HIV 侵入CD4+T 细胞，引起免疫细胞减少，导致机体免疫功能受损。由于HIV 与乙肝病毒、丙肝病毒传染路径相似，AIDS 患者易引发病毒性肝炎，目前已有研究报道乙肝病毒、丙肝病毒与HIV 共感染情况[1]。白介素（IL）-2、IL-18、IL-21 均属于白细胞介素家族，可介导参与机体免疫应答过程，已有研究报道以上因子可单独用于评估病毒性肝炎或AIDS 患者病情[2，3]，但关于IL-2、IL-18、IL-21 与病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 疾病转归关系的研究较少。鉴于此，本研究通过检测病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者血清IL-2、IL-18、IL-21 水平，分析其与疾病转归的关系。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2019年2月～2022年2月收治的95 例病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者为研究组，按照1:1 原则选择同期95例单纯病毒性肝炎肝硬化患者作为对照组。研究组中男57 例，女38 例；年龄26～50 岁，平均（38.14±4.26）岁；体质指数（BMI）18.6～26.8kg/m2，平均（21.59±2.01）kg/m2。对照组中男52 例，女43 例；年龄23～51 岁，平均（37.58±4.81）岁；BMI 18.9～27.0kg/m2，平均（22.13±1.85）kg/m2。两组性别、年龄、BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：病毒性肝炎肝硬化参照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》诊断标准[4]，Child-Pugh 分级均为A、B 级；AIDS 参照《艾滋病诊疗指南第三版（2015 版）》诊断标准[5]，HIV 抗体检测阳性。排除标准：其他原因引起的肝硬化，如酒精性脂肪肝、长期胆汁淤积、丙型肝炎等；血液疾病；恶性肿瘤；自身免疫疾病；严重心肝肾等器官障碍；妊娠期或哺乳期女性；精神、智力障碍；有长期饮酒史；药源性肝脏损伤；既往有胸部手术史；凝血功能障碍者。

1.3 治疗方法及疾病转归评估研究组治疗方法：常规高效抗逆转录病毒治疗，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯（安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20173246，规格0.3g），0.3g/次，1 次/d；口服拉米夫定（ViiV Healthcare B.V.，国药准字H20171228，规格0.3g），0.3g/次，1 次/d；口服依非韦伦（上海迪赛诺生物医药有限公司，国药准字H20163464，规格0.6g），0.6g/次，1 次/d。两组均行保肝治疗：恩替卡韦（湖南千金协力药业有限公司，国药准字H20140093，规格0.5mg），0.5mg/次，1 次/d。连续治疗3 个月。研究组经治疗后，检查显示HIV 病毒载量＜1000copies/ml，肝硬化改善明显，视为预后良好；HIV 病毒载量≥1000copies/ml，且肝硬化改善不明显或加重，视为预后不良。

1.4 血清指标检测取两组治疗前后空腹静脉血5ml，离心后取上清液，采用酶联免疫吸附法检测治疗前后IL-2、IL-18、IL-21 水平。采用比浊法检测治疗前免疫功能指标IgA、IgG、IgM，免疫荧光法检测IgE。

1.5 观察指标①比较治疗前两组血清IL-2、IL-18、IL-21 水平。②比较治疗前两组免疫功能指标IgA、IgG、IgM、IgE。③Pearson 分析治疗前血清IL-2、IL-18、IL-21 与免疫功能相关性。④比较预后良好、预后不良两个亚组患者血清IL-2、IL-18、IL-21水平。⑤分析血清IL-2、IL-18、IL-21 水平与病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者疾病转归的关系。

1.6 统计学分析采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以±s表示，采用t检验，采用Pearson 进行相关性分析，通过Logistic 进行多因素回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比较治疗前研究组血清IL-2、IL-21 水平均低于对照组，IL-18 水平高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比较（±s）

表1 两组治疗前血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比较（±s）

分组nIL-2（μg/L） IL-18（pg/ml） IL-21（μg/L）研究组 951.36±0.43125.74±18.3979.45±10.98对照组 953.58±0.7298.19±13.69152.33±14.52 t 25.80111.71339.021 P＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 两组治疗前免疫功能比较治疗前研究组IgA、IgG、IgM、IgE 均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前免疫功能比较（±s，g/L）

表2 两组治疗前免疫功能比较（±s，g/L）

分组nIgAIgGIgMIgE研究组 95 4.98±0.53 16.59±2.98 3.25±0.67 0.98±0.25对照组 95 3.12±0.44 13.47±1.69 2.15±0.48 0.73±0.11 t 26.3188.87713.0088.921 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 血清IL-2、IL-18、IL-21 水平与患者免疫功能相关性分析Pearson 分析结果显示，治疗前血清IL-2水平与IgG、IgM、IgE 呈负相关（P＜0.05），血清IL-18水平与IgM、IgE 呈正相关（P＜0.05），血清IL-21 水平与IgA、IgG、IgM 呈负相关（P＜0.05）。见表3。

表3 治疗前各血清指标与患者免疫功能相关性比较

2.4 预后良好组、预后不良组血清IL-2、IL-18、IL-21水平比较预后不良组治疗前后血清IL-2、IL-21水平均低于预后良好组，IL-18 水平高于预后良好组（P＜0.05）。预后良好组治疗后血清IL-2、IL-21 水平较治疗前升高，IL-18 水平较治疗前降低（P＜0.05）；而预后不良组血清IL-2、IL-18、IL-21 水平治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 预后良好组、预后不良组血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比较（±s）

表4 预后良好组、预后不良组血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比较（±s）

注：与预后良好组比较，△P＜0.05

分组nIL-2（μg/L）IL-18（pg/ml）IL-21（μg/L）治疗前治疗后tp治疗前治疗后tp治疗前治疗后tp预后不良 29 0.89±0.24△0.97±0.35△1.015 0.314 158.71±28.74△149.74±20.28△1.373 0.175 62.18±10.25△68.52±13.89△1.978 0.053预后良好 66 1.57±0.23 2.34±0.40 13.557 ＜0.05 111.25±13.42 95.29±12.23 7.141 ＜0.05 87.04±12.32 105.62±17.78 6.978 ＜0.05

2.5 血清IL-2、IL-18、IL-21 水平与患者疾病转归的关系分析以病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者疾病转归情况作为因变量（预后良好=0，预后不良=1），将血清IL-2、IL-18、IL-21 作为自变量（以平均值为界，≤平均值=1，＞平均值=2），Logistic 回归分析结果显示，治疗前后血清IL-2、IL-18、IL-21 是影响病毒性肝炎肝硬化合并HIV感染AIDS 患者疾病转归的危险因素（P＜0.05）。见表5。

表5 血清各指标与病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS患者疾病转归的关系

3 讨论

病毒性肝炎与AIDS 是常见传染病，且病毒传播途径相似，有10%～15% HIV 感染AIDS 患者可发生病毒性肝炎[6]。病毒性肝炎合并AIDS 患者在HIV 感染后，可引起CD4+T 细胞减少，机体免疫功能稳态被打乱，同时乙型肝炎、丙型肝炎病毒入侵肝脏，进一步加重患者病情。

IL-2、IL-21 是白介素2 家族成员，在结构上均依赖于γ 细胞受体链，目前已有报道显示其在抗病毒感染、免疫重建、炎症反应方面具有积极作用[7]。IL-2 主要是由CD4+T 细胞经受体抗原或分裂原刺激合成，并能促进细胞生长分化；也可由B细胞、NK 细胞、单核细胞合成，能够促进细胞增殖，提高NK 细胞杀伤活性[8，9]。IL-21 是新发现的细胞因子，主要由活化CD4+T 细胞分泌产生，通过促进细胞增殖分化，在抗病毒感染、免疫调控方面起重要作用[9]。已有研究发现，在AIDS 患者血清内IL-2、IL-21 水平明显低于健康对照者，且与CD3+、CD4+细胞数量呈正相关[10]。本研究显示，治疗前病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者血清IL-2、IL-21 水平低于对照组，提示IL-2、IL-21 可能参与病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 疾病进展。相关性分析显示，治疗前血清IL-2、IL-21与免疫功能呈负相关，推测可能是患者血清内IL-2、IL-21 水平降低，能促进CD4+T 细胞活化，减少细胞合成，导致免疫功能紊乱，进而促进疾病发生发展。

IL-18 是白介素1 家族成员，最初被称为干扰素诱导因子，可诱导参与T 细胞、NK 细胞激活，进而参与机体抗病毒感染、增殖、免疫功能、炎症反应等过程[12，13]。有研究发现，病毒性肝炎合并AIDS患者血清IL-18 表达水平高于单一AIDS 患者，经抗病毒治疗后，患者血清IL-18 下降，且与患者病毒载量、CD4+T 细胞数量显著相关[14]。本研究显示，治疗前病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS患者血清IL-18 水平较高，提示IL-18 可能参与病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 发生发展。相关性分析结果显示，治疗前血清IL-18 与患者免疫功能指标IgM、IgE 呈正相关，推测由于患者免疫功能降低，炎性因子大量释放，导致血浆中IL-18 含量升高，机体保护机制被打破，促进疾病发展。经过3 个月保肝、抗逆转录病毒治疗后，发现预后良好患者血清IL-2、IL-21 水平明显升高，IL-18 水平则降低，而预后不良患者以上指标无显著变化，提示血清IL-2、IL-18、IL-21 有望成为评估病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者预后的潜在标记物。而预后不良组患者治疗前后血清IL-2、IL-21水平低于预后良好组，IL-18 水平高于预后良好组，且以上指标与患者疾病转归显著相关，故推测血清IL-2、IL-18、IL-21 可为临床判断病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者疾病转归提供参考。

综上所述，病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者血清IL-2、IL-21 水平较低，IL-18 水平较高，且与患者免疫功能、疾病转归显著相关，治疗前检测以上指标，可用于辅助预测该病疾病转归。