阿昔替尼结合替雷利珠单抗在一线靶向治疗失败晚期肾癌患者中的应用效果分析

陈咏峰

(麻城市人民医院肿瘤科，湖北 黄冈 438300)

肾癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，恶性程度高，约15%患者确诊即在远处转移，30%手术后远处转移，转移后患者5年生存率约10%[1-2]。近些年，晚期肾癌的治疗取得重大进展。对于靶向药物治疗中出现进展的晚期肾细胞癌(肾癌)患者，免疫治疗显示出一定的治疗效果。替雷利珠单抗是一种针对程序性死亡蛋白-1(PD-1)的免疫治疗药物，包括美国食品药品管理局在内的多个官方机构批准替雷利珠单抗作为淋巴癌、尿路上皮癌等的二线治疗[3-4]。国际上均将免疫治疗联合阿昔替尼作为晚期肾癌一线和二线及以上的治疗方案，但国内缺乏PD-1单体联合阿昔替尼用于晚期肾癌的疗效数据。本研究回顾性分析我院采用阿昔替尼结合替雷利珠单抗在一线靶向治疗失败的晚期肾癌患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料：纳入标准：①符合《中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌诊疗指南2020》[5]中的诊断标准；②年龄50～65岁；③距离放疗或手术时间 ≥4 w；④预计生存时间>3个月；⑤患者临床资料完整；⑥签署病情知情同意书。排除标准：①治疗期间严重药物不良反应无法忍受者；②有出血倾向或者接受溶栓治疗；③血压过高(舒张压>90 mmHg，收缩压>140 mmHg)；④半年内发生过动脉、静脉血栓事件。

经我院确诊的100例一线靶向治疗失败的晚期肾癌患者作为研究对象，利用随机数字表法分为试验组与对照组，均50例。对照组男33例，女17例，年龄55～70岁，平均(62.50±7.50)岁；病程1～5年，平均(3.00±2.00)年。试验组男32例，女18例，年龄50～72岁，平均(61.00±11.00)岁；病程0.5～4.8年，平均(2.65±2.15)年。两组资料差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。研究通过医院伦理委员会批准。

1.2方法：对照组采用阿昔替尼(批准文号：H20150221，Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生产，产品规格：5 mg*28 s)连续口服，开始剂量为5 mg/次，2次/d，根据个体安全性和耐受性调整剂量。试验组给予联合治疗方案，阿昔替尼服用同上，替雷利珠单抗[国药准字S20190045，勃林格殷格翰生物药业(中国)有限公司生产]200 mg静脉滴注，3 w/次，持续治疗到肿瘤进展或因发生可能威胁生命的毒性反应退出为止。

1.3疗效评定标准：治疗2个周期后复查计算机断层扫描(CT)或者核磁共振(MRI)评价疗效，参照《实体瘤免疫治疗疗效评价标准》[6]分为：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%以上，稳定(SD)：肿瘤面积缩小<50%或增大<25%，进展(PD)：肿瘤增大>25%或者出现新病灶，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%，客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4观察指标：①治疗前、治疗2个周期后采集受试者外周血标本，常温下20 min凝固，离心收集血清，用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中肿瘤坏死因子-β1(TNF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)、金属蛋白酶-1组织抑制剂(TIMP-1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)水平。②评价患者药物不良反应情况。

2 结果

2.1两组疗效比较：试验组疾病控制率、客观缓解率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较[n(%),n=50]

2.2两组血清相关指标比较：治疗后，试验组TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2均低于对照组，且两组治疗后均低于治疗前水平，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 血清相关指标比较

2.3两组不良反应比较：试验组不良反应发症率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不良反应发症率比较[n(%),n=50]

3 讨论

晚期肾癌的治疗进入免疫联合治疗时代，自2018年来，多项研究表明，以PD-1单抗为代表的免疫治疗联合靶向治疗和舒尼替尼对照相比提高了晚期肾癌一线治疗的效果[7-8]。相关研究指出，帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗一线晚期肾透明细胞癌的ORR59.3%，PFS为15.1个月[9]。PD-1联合阿昔替尼和传统的靶向治疗相比显著提高了晚期肾透明细胞癌治疗的有效率，延长了PFS[10-11]。国内外肾癌诊断治疗均把免疫治疗联合阿昔替尼作为晚期肾癌一线、二线及以上的治疗最佳方案。

既往研究发现，TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2水平都能较好反应肿瘤血管的形成，和恶性肿瘤发生和发展息息相关[12]。本研究结果表明，阿昔替尼和替雷利珠单抗联合治疗能有效抑制肿瘤血管形成，抑制病情发展。分析原因在于，阿昔替尼属于抗血管生成的靶向药物，能阻断生成血管，减少肿瘤血供，产生抗肿瘤效果，也能逆转肿瘤环境中的免疫抑制情况，为免疫治疗奠定良好基础[13-14]。同时使用替雷利珠单抗免疫药物，能显著改善和逆转T细胞失能和衰竭，激活效应T细胞，提高其攻击和杀菌能力，提升肿瘤对抗血管生成治疗的敏感性，增加肿瘤血管正常化时间，阻止生成周边组织微细血管，进一步提高抗血管生成的治疗效果[15-16]。周莉[17]的研究指出，特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期肾癌治疗中可见初步疗效，不良反应可控。本研究与杜羽[18]等的研究结果相一致，进一步证实了阿昔替尼联合免疫药物治疗中高危晚期肾癌有较高的客观缓解率，且不良反应多可耐受。试验组的不良反应发症率低于对照组，且多数药物不良反应为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度较少。这表明联合治疗的效果优于单独药物的疗效，且安全性更高。由于本次研究样本量少，部分免疫相关不良反应尚未监测到，仍需要进一步随访并做记录。由于样本偏少，结果可能存在偏差，后期适当增加样本数量，实施多样本中心研究。

综上所述，阿昔替尼结合替雷利珠单抗在一线靶向治疗失败的晚期肾癌患者中疗效良好，在一定程度上能抑制肿瘤的增殖和浸润，不良反应较少，可作为一线靶向治疗进展后的后线治疗。