术前C反应蛋白/白蛋白与早期三阴性乳腺癌患者保乳手术后复发相关性研究

曹 茵， 陈桂林， 林正权， 郑锐年， 叶惠荣， 陈丽娟， 黄珂铭

南方医科大学附属东莞医院 乳腺科，广东 东莞 523000

三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)患者年龄相对较小，常常存在保留乳房的需求，因此早期TNBC患者更倾向于采用保乳手术进行治疗[1]。与非TNBC相比，TNBC病灶组织侵袭性更强，肿瘤增殖活性更高，术后易出现疾病复发，导致患者预后不良[2]。有研究证实，恶性肿瘤发生、发展与宿主因素密切相关，尤其是机体炎症及营养状况[3-4]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)为目前应用最广泛的炎症生物标志物之一。CRP与恶性肿瘤发病、预后之间存在一定关联[5-6]。白蛋白(albumin，Alb)为人体内重要的营养物质，可用来反映机体营养状态，其丢失过多可与恶性肿瘤、结核病等消耗性疾病密切相关[7]。C反应蛋白/白蛋白(C-reactive protein/albumin ratio，CAR)作为炎症反应叠加营养状态的新型指标，与单一指标相比，可综合评估恶性肿瘤患者身体状况及临床预后情况[8]。本研究旨在探讨术前CAR与早期TNBC患者保乳手术后复发的相关性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取南方医科大学附属东莞医院自2018年8月至2020年8月收治的136例早期TNBC患者为研究对象。纳入标准：符合《肿瘤病理诊断规范(乳腺癌)》[9]中TNBC诊断标准，并经手术病理学检查确诊；肿瘤原发灶-淋巴结-远处转移(tumor node metastasis，TNM)分期Ⅰ～Ⅱ期[10]；初次发病，单侧病变；首次行保乳手术治疗，术后进行常规放化疗治疗；影像学资料、病理资料及术后2年内随访资料等均完整。排除标准：术中因实际情况转为乳房全切除术治疗；合并其他部位原发性恶性肿瘤；术前接受过免疫治疗、放化疗等其他抗肿瘤治疗；伴有急慢性感染性疾病。根据CAR四分位数将患者分为 Q1组(CAR为0.80～1.19，n=36)、Q2组(CAR为1.20～1.35，n=35)、Q3组(CAR为1.36～1.57，n=32)、Q4组(CAR为1.58～2.27，n=33)。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 通过医院常规信息系统查阅、收集患者的相关资料，并对研究所需资料进行记录、整理、分析。记录并比较4组患者的一般资料，包括年龄、妇科肿瘤家族史、TNM分期、患侧、绝经、体质量指数、生育状况等。实验室指标 包括血清癌抗原15-3(cancer antigen 15-3，CA15-3)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、CRP、Alb，并计算CAR值。于患者入院后次日清晨，采集5 ml空腹外周肘静脉血，室温下静置10～20 min后，以3 000 r/min离心10 min，取血清，采用威海威高生物科技有限公司生产的试剂盒检测CA15-3、CEA、CA125水平。查阅患者随访记录登记表(随访至2022年8月；每1个月电话随访1次，每3个月至院复查1次；检查项目包括肿瘤标志物、体格检查、乳腺超声等，如果术后出现任何不适症状，及时至院进行检查)。记录患者术后随访2年内的终点事件情况，即疾病复发或随访时间结束，记录患者随访期间疾病复发情况。

2 结果

2.1 4组患者一般资料比较 4组患者年龄、肿瘤TNM分期、术前CRP、Alb水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。4组患者其他一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组患者一般资料比较/例(百分率/%)

2.2 术前CAR及其他主要指标与早期TNBC患者保乳手术后复发的关系 136例患者术后随访2年，其中35例疾病复发，复发率25.74%(35/136)。点二列及卡方检验Phi系数相关性结果显示，年龄、肿瘤TNM分期、术前CAR均与早期TNBC患者保乳手术后复发有关(r=0.197、0.371、0.536，P<0.05)。

2.3 早期TNBC患者保乳手术后复发的多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归结果显示，年龄较大、肿瘤TNM分期Ⅱ期、术前CAR值较大均为早期TNBC患者保乳手术后复发的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 多因素Logistic回归分析

2.4 术前CAR对早期TNBC患者保乳手术后复发的预测价值 ROC曲线分析结果显示，术前CAR 预测早期TNBC患者保乳手术后复发的AUC为0.804(95%可信区间0.717～0.891)。当CAR取1.395时，可获得最佳预测价值，此时敏感度为0.800，特异度为0.723。见图1。

图1 术前CAR对早期TNBC患者保乳手术后复发的预测价值的ROC曲线

3 讨论

目前，针对早期TNBC的治疗仍以手术为主，其中保乳手术不仅能够切除病灶组织，还能使患者获得良好的美观度，有利于提高其生活质量[11]。有研究显示，部分乳腺癌患者术后仍会出现疾病复发，而当术后出现疾病复发时，疾病即为不可治愈，患者平均生存期仅为12～18个月[12]。本研究结果发现，136例患者术后随访2年，其中35例疾病复发，复发率25.74%(35/136)，高于崔童星等[13]研究中的12.9%。这可能与本研究纳入的患者均为早期TNBC有关。早期TNBC患者保乳手术后复发风险较高，临床需对此进行早期预测及干预，以便改善患者预后。CAR作为一种基于炎症及营养状态的有效预后指标，已被证实与宫颈癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤患者预后密切相关[14-15]。本研究结果显示，术前CAR与早期TNBC患者保乳手术后复发有关，为患者术后疾病复发的独立危险因素。分析原因可能为：CAR升高提示机体CRP水平相对较高，同时Alb水平相对较低。CRP为一种负性急性时相蛋白，当其水平异常升高时，提示机体术前炎症反应较为严重，手术对机体产生的损伤又会进一步加重机体炎症反应程度；炎症反应可产生有利于肿瘤生长的微环境，促进基因突变、肿瘤微血管生成，长此以往会导致肿瘤增殖、分化，增加疾病复发风险[16]。血清Alb可维持机体营养状况，保证免疫系统正常运转，并能将外源性药物运输到制定位置，发挥药效。当血清白蛋白水平较低时，可能会降低机体免疫系统对病灶组织的清除能力，并影响患者术后辅助治疗期间药物对残余肿瘤组织的杀灭能力，从而降低治疗效果，增加肿瘤组织增殖与转移风险，导致疾病复发[17]。

本研究进一步绘制ROC曲线显示，术前CAR 预测早期TNBC患者保乳手术后复发的AUC为0.804(95%可信区间0.717～0.891)。这提示，术前CAR 对早期TNBC患者保乳手术后复发具有一定预测价值。王锴等[18]研究发现，CAR预测乳腺癌患者新辅助化疗疗效的AUC为0.755，有一定预测价值，而新辅助化疗效果与患者术后疾病复发密切相关。分析原因在于，炎症微环境适宜肿瘤形成及增殖可降低机体免疫力，影响患者术后恢复情况及对残余肿瘤细胞的消灭能力[19]。术前CAR较高提示机体炎症反应相对较重，且营养状况相对较差，可能会降低机体免疫力，影响患者术后恢复速度，并增加切口感染风险，从而进一步增加机体炎症反应程度，形成恶性循环，为肿瘤组织增殖、转移提供有利条件，增加疾病复发风险[20]。此外，较强的炎症反应及较差的营养状况会影响患者术后辅助治疗期间药物对肿瘤组织的杀灭能力，从而降低治疗效果，增加肿瘤组织增殖与转移风险，导致疾病复发。因此，临床可通过术前CAR可早期识别早期TNBC患者保乳手术后复发高危人群，并指导术后治疗方案的制定。本研究还发现：术前CAR水平越高的患者年龄越大，肿瘤TNM分期越高；多因素Logistic回归分析显示，年龄较大、肿瘤TNM分期Ⅱ期均为早期TNBC患者保乳手术后复发的独立危险因素。这提示，年龄、肿瘤TNM分期也与早期TNBC患者保乳手术后复发有关。分析原因可能为，年龄越大的患者机体各脏器功能衰退程度越重，免疫功能及营养状况越差，机体对残余肿瘤组织的清除能力较差，因此术后肿瘤复发风险较高。肿瘤TNM分期越高，参与病灶组织侵袭及增殖能力越强，术后复发风险越高。但本研究纳入的研究对象均为TNBC，研究结果不具有普适性，今后还需纳入其他类型乳腺癌患者进行前瞻性队列研究，进一步验证术前CAR与其他类型乳腺癌患者术后疾病复发的关系[21-22]。

综上所述，术前CAR与早期TNBC患者保乳手术后复发有关，对患者术后疾病复发风险具有一定预测价值，对临床早期识别疾病复发高危人群、指导术后治疗方案的制定具有重要意义。