沙库巴曲缬沙坦临床研究文献计量学分析*

2023-03-02李梦媛曹兆流鲍柏屹王义俊

中国药业 2023年4期

李梦媛，曹兆流，鲍柏屹，张莉，王义俊△

（1.南京医科大学第二附属医院药学部，江苏南京 210011；2.南京医科大学药学院，江苏南京 211166；3.江苏省南京市栖霞区医院药剂科，江苏南京 210046）

当前，药物仍是治疗心力衰竭（简称心衰）的重要手段，沙库巴曲缬沙坦为其中具有全新作用机制的药物[1］。该药是由脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）缬沙坦按物质的量1∶1组成的新型单一共晶体，是心血管领域首个双活性物质的共晶体[2］。缬沙坦早已被各大心衰指南推荐应用，而沙库巴曲属前体药物，进入体内后代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，可抑制脑啡肽酶，减少利钠肽降解而升高其浓度，进而扩张血管，降低血压，抑制心肌肥厚，抑制肾素和醛固酮的释放，降低心脏前后负荷，改善心室重构[3］。近年来多项大型临床研究已证实，沙库巴曲缬沙坦可降低心衰患者的住院率和死亡率，2015年7月美国食品和药物管理局（FDA）批准其用于治疗射血分数降低型心衰（HFrEF）[4］，我国也已于2017年批准了相同适应证。该药因其疗效和安全性方面的优越性已改写了心衰治疗指南[5］，目前国外指南推荐等级已达ⅠA级。除在心衰领域的应用，国家药监局率先在2021年6月1日批准该药用于治疗原发性高血压，且对其他疾病（如心衰合并慢性肾病或室性心律失常）的临床价值仍在探索中。但目前缺乏总结该药研究现状及特点的研究。文献计量学采用数学、统计学相结合的方法分析文献特征[6］，从而展现该专业的前沿动态和发展趋势，为科研人员的研究方向提供参考，已广泛用于医学及药学研究领域[7-8］。在此，参照文献计量学研究方法，描述该领域目前研究情况和热点，以期为该药的后续研究提供参考依据。

1 数据获取与处理

1.1 文献计量数据及检索策略

本研究分析的文献来源于Web of Science（WOS）数据库中的核心合集，发表时间为其建库起至2021年12月31日，于2022年5月22日完成检索。检索公式：主题词为“Sacubitril Valsartan”OR“LCZ696”；语言未设定；文献类型选择“Article”。仅纳入原始研究，通过阅读文献题目及摘要，进一步排除会议摘要、综述论文（综述、Meta分析和系统评价）、社论及与本研究相关性差文献等。

1.2 数据预处理及分析方法

数据预处理：为使分析结果更准确，先以“thesaurus_terms.txt”“关键词分析预处理.txt”对同义关键词进行替换、合并。

分析方法：利用Excel软件统计全球文献发表总体趋势及发表文献数排名前3的国家发文量趋势，并绘制拟合曲线。使用VOSviewer软件绘制以国家/地区为单位的文献发表量密度可视图[图中黄色（浅色）表示发文量小，蓝色（深色）表示发文量大，且颜色越深，发文量越大］。统计文献刊载量排名前10的期刊，发文量排名前10的作者，被引频次排名前10的文献等，分析其特点，并对出现频次＞13次的主要关键词进行统计、筛选，使用VOSviewer软件，生成高频关键词的聚类网络图。

2 结果

2.1 检索结果及文献发表趋势

初步获得文献1 958篇。筛选文献类型后纳入744篇，二次筛选后纳入644篇，其中英文637篇，西班牙文4篇，俄文2篇，德文1篇。全球文献发表总体趋势及发表文献数排名前3的国家发文量趋势见图1（2010年及2012年至2014年从上到下的4个数字分别代表全球、美国、中国、苏格兰发文量；2014年至2017年存在较明显的多国联合研究）。可见，第1篇文献为2010年发表的临床研究，2014年至2020年，文献发表数量整体均呈上升趋势。

图1 全球沙库巴曲缬沙坦文献发表量趋势Fig.1 The trend of the number of global publications related to sacubitril-valsartan

2.2 国家/地区发文量可视化分布

结果见图2和表1。美国相关文献发表量全球排名第一，且占比较第二（中国、苏格兰并列）高21.33%，可能与沙库巴曲缬沙坦率先在美国批准上市相关。

表1 全球发表沙库巴曲缬沙坦相关研究排名前10的国家/地区（n=644）Tab.1 Top 10 countries/regions published relevant studies of sacubitril-valsartan in the world（n=644）

图2 不同国家文献发表量的密度可视图Fig.2 Density visualization mapping based on the number of publications in different countries

2.3 研究、资助机构及期刊发文量分布

排名前10的高贡献研究机构，除诺华制药外多为美国高等院校和政府机构，其中哈佛大学、布列根和妇女医院发文量均超100篇；美国以外仅英国格拉斯哥大学、欧洲研究型大学联盟、加拿大蒙特利尔大学进入前10。资助机构中除诺华制药外均为政府机构，其中中国国家自然科学基金委员会共支持23项研究，排名第5。体现了相应研究机构的活跃程度和资助机构的重视程度。

期刊发文量分布见图3。可见文献刊载量排名前10的期刊上发表212篇（32.92%）。ESCHeart Failure（影响因子为6.9）收录的论文数量最多（51篇，7.92%），其次是European Journal of Heart Failure和Circulation Heart Failure，见图3。根据Journal Citation Reports（期刊引证报告，2021年版），其中6本期刊被归类在Q1分区。反映了各期刊对该领域的关注程度。

2.4 作者分布

排名前10的作者共发表了579篇关于该药的文章（共占89.91%），其中SOLOMON SD参与发文数量最多；发文量均超过35篇，且基本来自发文量排名前10的研究机构。详见表2。

表2 发文量排名前10的作者情况（n=644）Tab.2 Top 10 authors in the number of publications（n=644）

2.5 高被引文献分析

被引频次排名前10的文献见表3（被引数据截至2021年），最高的为沙库巴曲缬沙坦在HFrEF中应用的研究（PARADIGM-HF研究）[9］。该研究是首个沙库巴曲缬沙坦（LCZ696）与依那普利（作为对照组）治疗HFrEF的随机、双盲对照研究，当时该研究以沙库巴曲缬沙坦绝对优势而提前终止，也成了推动其上市、获批HFrEF适应证及纳入心衰指南的基础，具有十分重要的现实意义。10篇文献中有3篇发表于New England Journal of Medicine（影响因子为10），4篇有中国学者参与试验合作。结果表明，射血分数保留型心衰（HFpEF）、急性失代偿性心力衰竭、PARADIGM-HF及PARAGON-HF研究分析、改善心脏重构等研究方向受到关注。

表3 被引频次排名前10的文献信息Tab.3 Information of articles with the top 10 high-cited frequency

2.6 关键词聚类分析

初步获得68个关键词，人工筛选剔除共性关键词（沙库巴曲缬沙坦）及无关关键词（如协会、疾病、诊断、抑制等）后剩余28个，并进行聚类分析，结果见图4。可见，相关研究主要聚焦于3个主题：主题1（红色）、主题2（绿色）、主题3（蓝色）分别包括11，10，5个关键词，其中出现次数排名前3的分别为“心衰”（359次）、“依那普利”（214次）、“缬沙坦”（190次），“脑啡肽酶抑制剂”（193次）、“高血压”（42次）、“射血分数保留型心力衰竭”（42次），“射血分数降低型心力衰竭”（88次）、“风险”（52次）、“慢性心衰”（47次）。

图4 关键词聚类分析热点图Fig.4 Cluster analysis hotspots of keywords

研究热点分布密度图见图5，图中关键词颜色越明亮，代表其被研究的次数越多。可见，心衰、脑啡肽酶抑制剂、依那普利、缬沙坦、死亡率等为近年来该药临床研究领域的关注热点。

研究热点分布趋势图（时间网络图）见图6，根据时间轴颜色变化规律，关键词出现越晚则颜色越浅。可见，脑啡肽酶抑制剂、心衰等一直是该药的关注热点，与图5结果一致。而近年来出现次数较多的关键词为“氧化应激”“炎症”“视角”“治疗”，一定程度上反映了该药相关领域的研究热点。

图5 研究热点分布密度图Fig.5 Distribution density of research hotspots

图6 研究热点分布趋势图Fig.6 Distribution trend of research hotspotsts

2.7 研究方向

主要是心血管系统与心脏病学（396篇，61.49%）；其次为药理学（1 1 9篇，1 8.4 8%）和内科学（6 2篇，9.6 3%）；药物实验研究、化学、医疗保健科学服务、肾脏病学、生物化学生物分子学方向均为1 0～2 0篇；其余还涉及内分泌学、肿瘤学、经济学、生理学等方向，文献数量尚在5篇以上。

3 讨论

3.1 研究现状分析

3.1.1 发文趋势及不同国家发文情况

该药首篇临床研究文献发表于2010年，其比较了不同剂量LCZ696与缬沙坦对血压的影响[10］。2012年开始研究其在心衰方面的应用，并在2014年开展的Ⅲ期临床试验（PARADIGM-HF）中证实其在心衰治疗中获益，这段时间为研究的萌芽阶段。2015年7月7日美国FDA批准其HFrEF适应证并上市，自此，其临床研究论文数量开始逐年递增。在2017年增长速度加快，可能因为此前研究多为大型RCT，而心血管领域获得相关研究结果所需时间一般较长。

由于该药最早在美国批准上市，因此美国的发文量及被引量最多、中心度最高，排名前10的发文机构多位于美国。美国从临床前研究（如2010年的Ⅱ期临床试验）就开始参与全部相关大型研究，并持续保持着关注度和研究热度。

相较于美国，我国在该领域早期以合作参与试验方式为主，首篇研究文章是参与了2014年的LCZ696在亚洲高血压人群的多中心研究[11］。2017年开始以第一作者发表相关研究，复旦大学中山医院葛均波院士团队最早进行独立研究并发表文献，其首篇文献为以代谢基因组学方法研究LCZ696治疗心衰的机制[12］。截至2021年12月31日，我国总发文量全球排名第2，并在2018年后呈逐年增长趋势。其中我国国家自然科学基金（NSFC）支持的研究项目数量最多（23项），且2021年发文数量（45篇）为2020年（19篇）的近3倍，说明我国学者对该领域的关注度在持续增加。

欧洲（如苏格兰、意大利、瑞典等）发文量紧随中国，其中苏格兰发文量排名与我国并列第2，其最早于2012年开始参与相关临床研究，2014年发文量开始增加（5篇），其后波动性增加，研究内容也从心衰领域的临床研究、事后分析逐步扩展到探求其对肾功能影响、经济学评价等方面，贡献最大的学者为格拉斯哥大学MCMURRAY JJ，发文量排名第2，文章被引率极高，也彰显其学术影响力。意大利参与时间相对较晚（2015年），发文量于2017年开始增加，早期研究以参与大型RCT、单中心研究、病例分析为主，2020年开始对非心衰领域（如肥厚性心肌病、心律失常等）进行研究；接下来是加拿大，其最早于2010年开始接触该领域研究，后续发展趋势与苏格兰大致一致，其中蒙特利尔大学为贡献文献最多的研究机构（70篇），是排名前10的研究机构中少有的2个非美国研究机构之一，学术地位不容忽视。

3.1.2 文献被引频次及作者发文量

总被引频次可总体上直接反映期刊被相应研究人员重视的程度，也体现期刊在科技交流和发展中的重要地位[13］，虽然New England Journal of Medicine在该领域目前只有4篇文章发表，但其中3篇为高被引文献（被引频次均＞300次），说明该杂志在该领域处于领导地位。本研究中刊载量排名前10的期刊平均影响因子大于5，发文量均大于10篇，其中高被引文献也同时有高文章质量，可看出该药相关研究具有一定临床意义和创新性，有较好的研究价值和关注度。

文献被引情况也能从一定程度上反映文献的质量水平和学术影响力，通过WOS数据库筛选发现，该领域有25篇高被引文章，其中单篇最高被引3 023次[6］。而高被引文献中，我国学者仅在4篇文献中为参与试验合作者，尚无其以第一作者发表的文献。哈佛医学院SOLOMON SD参与发文量最多（98篇），但发文量排前10的作者中无我国学者。

进一步分析我国文献发表情况发现，发文量最多的我国作者为葛均波院士团队（6篇）；发文量较大的研究机构多在国外，国内仅有南京医科大学（7篇）和复旦大学（6篇），提示我国在该领域独立研究能力相对薄弱，学术影响力较小，研究的创新性及发表论文的质量还有待进一步提高。

3.2 研究热点

从关键词热点分布密度图和趋势图来看，该药研究关注点仍主要集中于心衰、脑啡肽酶抑制剂等方面。聚类分析发现，关键词主要聚焦于3个主题区域。相较于蓝色区域，红色及绿色区域的热点多于2019年后开始出现。

蓝色区域：主要是推动该药获得心衰临床适应证的PARADIGM-HF试验及临床前研究相关的方向，主要关注该药应用于HFrEF的安全性、有效性。研究[6］显示，该药相较依那普利能明显降低HFrEF患者的再住院率、心血管死亡风险，还可减少心衰发作和活动限制，安全性和耐受性良好。此研究推动了该药的上市，也为该药后续研究的基础。该部分热点多为2018年前就开始研究的方向。

绿色区域：为目前适应证HFrEF外的临床研究相关指标及疾病（HFpEF、心肌梗死、高血压、慢性肾功能不全、氧化应激、炎症等）。沙库巴曲缬沙坦为双活性物质共晶体，其中缬沙坦属ARB，已广泛用于冠心病、高血压、心律失常、心力衰竭等心血管疾病的治疗。因此，在PARADIGM-HF试验明确证实该药在心衰领域获益的基础上，临床研究开始探究其在ARB已明确获益的心血管疾病中的作用机制，及在有效性及安全性方面的获益（与ARB相比）。该区域其他方面的研究在2015年多为临床前研究，2017年以后发文量逐年增长，研究类型包括随机对照临床试验（RCT）、亚组分析等。如在心肌梗死方面，临床前研究证实其有改善心肌重构的益处，可能与其双重抑制细胞肥大及缬沙坦抑制细胞纤维化有关[14］，而近期的系统评价分析显示，早期给该药的效果优于常规给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/ARB，以降低急性心肌梗死（AMI）后患者因心衰住院的风险、改善心功能和逆转左心室重构，但因其并未显著降低心血管死亡率，仍需进一步探究[15］。在心衰领域，PARADIGM-HF试验中排除了急性失代偿性心衰，且受试人群中晚期心衰患者[纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为Ⅳ级］占比不到1%，而在安全性方面，试验组症状性低血压发生率较高，这为后续研究者提供了研究方向，进而出现了急性心衰的PIONEER-HF研究[16］。高血压是该区域最早被研究的热点，高血压人群的多项RCT研究[17-19］，使该病成为最早被纳入指南的非心衰适应证的推荐，并在我国获批了沙库巴曲缬沙坦的高血压适应证。而非射血分数降低型心力衰竭（non-HFrEF）约占心衰的50%，其致残率和病死率与HFrEF相当[20-21］，Meta分析显示其可能会为non-HFrEF患者带来短期获益（降低再住院率、提高心功能分级改善率），但能否降低其远期病死率，仍需进一步探讨[22］。

红色区域：是结合经济学观察临床相关指标（如生活质量、死亡率、住院等），本次纳入的文献中涉及沙库巴曲缬沙坦经济学相关内容的文献有34篇，分析方法主要为成本-效果、成本-效用分析，参与研究对照的药物以依那普利最多，主要关注其对健康结局的影响。已有多国（包括美国、英国、德国、韩国、泰国、澳大利亚、荷兰等）发表相关研究，文献最早发表于2016年，其中仅1篇为我国学者发表（武汉大学，吴越，2020年），通过构建Markov模型以估计沙库巴曲缬沙坦与依那普利对中国HFrEF患者治疗心衰的经济学分析[23］。检索中文数据库发现，我国相关中文研究也较少，主要为快速卫生评估及成本-效用分析[24-26］，可能原因为，该药刚上市时价格高且未纳入医保，国内临床应用受限，数据相对较少。而当前该药已纳入医保目录且价格逐步下降，未来国内经济学研究必将得到进一步发展。

同时，从关键词时间网络图中可看出，最新的研究热点主要集中在绿色区域，即其在适应证之外的疾病应用和相关机制的研究。考虑到该药的研究早期主要集中于心衰及相关临床指标改善方面[6］，结合对高被引文献和研究方向的分析，未来可能更多关注于该药对其他疾病（如心肌梗死、non-HFrEF、心律失常、慢性肾病等）的作用机制、经济学评价等相关研究。