口服中成药治疗腰椎间盘突出症有效性和安全性的网状Meta分析*

左涌丽 ，王平 ，冷向阳 ，张君涛 ，张超 ，符碧峰

（1.天津中医药大学第一附属医院，国家中医针灸临床医学研究中心，国家中医药管理局区域中医骨伤科诊疗中心，天津 300193；2.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

腰椎间盘突出症（LDH）是因腰椎间盘的纤维环破裂，髓核组织突出，刺激或压迫神经根或（和）马尾神经而引发的一种临床综合征[1]。流行病学资料显示，西方发达国家人口中LDH的发病率为3.7%～5.1%[2]，在中国，LDH的发病率明显高于西方国家，达到7.62%[3]。临床表现主要为腰痛、下肢放射痛，或伴有麻木无力、大小便功能障碍，严重影响了患者的身心健康和生活质量，进而也增加了医疗负担。长期临床实践和研究表明[4-5]，大部分LDH患者经保守治疗症状均可得到改善，手术治疗的患者中仍有4.3%～25.4%残留不同程度术后腰腿痛[6]，故保守治疗仍为LDH患者的首选治疗方案[7]。其中药物疗法大为普遍，西医的非甾体类抗炎药、糖皮质激素、肌肉松弛剂等药物尽管起效快，止痛效果好，但长期使用存在胃肠道不适、药物依赖、肝肾功能损害甚至全身不良反应。近年来在中医学理论指导下结合现代医药研制技术，中成药逐渐成为中医药治疗LDH的重要组成部分，在提高临床有效率，缓解疼痛，降低不良反应等方面优势显著[8-9]。然而目前多数研究集中于对比单个中成药组和西药组对LDH的疗效，尚缺乏横向对比不同中成药对LDH的循证医学证据。因此本研究通过查阅和整理既往文献，首次采用贝叶斯网状Meta分析法比较各种中成药治疗LDH的疗效差异，有待进一步为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCTs），语种仅限于中/英文。

1.1.2 研究对象 所有患者均明确诊断为腰椎间盘突出症，参考《中医病证诊断疗效标准》[10]、《中药新药临床研究指导原则》[11]、《临床诊疗指南—骨科分册》[12]及《腰椎间盘突出症诊疗指南》[1]等针对LDH患者的权威诊断标准均可纳入，不限性别、年龄、种族及病程。

1.1.3 干预措施 在基线治疗一致的情况下，对照组干预措施为口服常规西药（即非甾体类抗炎药、肌肉松弛剂或营养神经类等药物）或口服中成药。试验组干预措施为口服中成药，所服用的中成药均有明确产品批号，经药品监管部门批准上市，且符合说明书要求常规剂量，疗程不限。此外，如果三臂试验包含满足纳入要求的干预措施，则录入其试验数据。

1.1.4 结局指标 临床总有效率、疼痛视觉模拟评分（VAS）和不良反应，纳入的研究至少包含以上两种结局指标。

1.2 排除标准 个案报道、自身前后对照、综述及动物实验研究；干预措施为联合用药或中成药为无标准产品批号的院内制剂；仅保留1篇重复发表和临床资料类似的文献；研究数据不完整或有明显错误的文献；结局指标不符合纳入要求。

1.3 检索策略 计算机检索国内中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WanFang）、维普中文期刊服务平台（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）和国外 PubMed、Embase、Cochrane Library 各大数据库中有关中成药治疗LDH的RCTs文献，根据每个数据库的检索规则，将主题词和自由词相结合，中文检索词包括：腰椎间盘突出症、腰痛、腰痹、腰腿痛、腰椎间盘、中成药、片、散、丸、胶囊、颗粒、剂、口服液、随机等；英文检索词包括：lumbar disc herniation，intervertebral disc displacement，disk protrusion，Sciat ica，tablet，pill，powder，capsule，granule，oral liquid，Chinese patent medicine，Randomized controlled trial等，时限为各数据库建库至2022年2月。同时手工检索中成药治疗LDH的系统评价相关参考文献，避免遗漏。检索策略由临床工作人员和循证专业检索人员共同制定，并参考Cochrane Handbook加以修改[13]。以Pubmed为例，其具体检索策略如下。

#1 herb[MeSH]

#2 Chinese patent medicine[Title/Abstract]OR Chinese patent drug [Title/Abstract]OR proprietary Chinese medicine [Title/Abstract]OR Yaotongning capsules[Title/Abstract]OR Yaobitong capsules[Title/Abstract]OR Shujin Jianyao pills[Title/Abstract]OR Biqi capsules[Title/Abstract]OR Yaotui Tongning capsules[Title/Abstract]OR Xiaohuoluo pills[Title/Abstract]

#3#1 OR#2

#4 Intervertebral disc displacement[MeSH]

#5 lumbar disc herniation[Title/Abstract]OR LDH[Title/Abstract]OR lumbardisk protrusion[Title/Abstract]OR herniated Disc

#6#4 OR#5#7#3 AND#6

#8#7 AND （（clinicaltrial phase[Filter]OR randomized controlled trial [Filter]）AND（humans[Filter]））

1.4 文献筛选与资料提取 两位研究人员分别根据检索策略对文献进行初筛，将获得的题录导入NoteExpress以去重，并通过阅读标题和摘要排除明显不符合纳入标准的文献；然后再次阅读全文以复筛，两名研究员完成数据提取和交叉核对，如果存在分歧，由第三方进行评判。数据提取的内容包括研究的基本信息、偏倚风险信息、干预措施信息、结局指标等。结果提取采用Excel表格汇总建立。

1.5 偏倚风险评价 2名研究员根据Cochrane系统评价手册5.3中推荐的偏倚风险评估工具，严格评估了纳入文献的质量。该工具主要包括7项：随机序列的生成、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、对结局评价者施盲、结局数据的完整性、研究结果的选择性报告和其他偏倚。根据“低风险”“高风险”和“风险不确定”对每个条目进行评估。

1.6 统计学方法 研究使用RevMan5.4进行文献质量评价；运用Stata15.1软件对数据进行分析统计及网状图形绘制，用比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示二分类变量，用标准化均数差（SMD）及95%CI表示连续型变量。使用network组命令对数据进行预处理，并为每个结局指标绘制网络证据图，不同干预措施两两比较，使用累计排序曲线下面积（SUCRA）对干预措施进行排序，并绘制“比较-校正”漏斗图以确定是否存在发表偏倚或小样本效应。如果网络证据图存在闭环，需行不一致性检验。

2 结果

2.1 文献检索 初步检索到相关文献170篇，其中中国知网55篇，万方16篇，维普21篇，CBM 2篇，PubMed 45篇，Embase 7篇，Cochrane Library 16篇，通过手工检索中成药治疗LDH的系统评价相关文献8篇，剔重后获得文献69篇，阅读题目和摘要后剩余43篇，阅读全文后最终纳入24篇文献进行网状Meta分析，文献筛选流程见图1。纳入的24篇文献共涉及6种中成药，3 137例受试者，其中试验组1 649例，对照组1 488例，纳入文献的基线特征见表1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening process

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs

2.2 纳入文献的质量评价 6 项研究[7，14，17，21-22，24]采用随机数字表法分组，3 项[16，18，20]采用随机抽签法，2项[27-28]采用分层随机，1项[26]采用计算机随机分组，2项[8，19]按照就诊顺序分组，其余仅提及“随机”字样，未描述具体的分配方法。2项[26-27]采用中心随机化，统一包装；1项[27]研究实施盲法干预，所有研究数据的完整性良好。偏倚风险评价见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价总体结果Fig.2 Bias risk assessment results of included RCTs

2.3 临床总有效率

2.3.1 网络证据图 共24篇RCTs报告了临床有效率，涉及6种中成药干预措施。在网络证据图中，圆点的大小表示每个干预措施的样本量，彼此间连线的粗细表明了两种干预措施对应RCTs的数量[38]。结果显示，除常规西药外，腰痹通胶囊的样本量最大（1 175例），腰痹通与常规西药对比的RCTs数目最多（13个）。网络证据图见图3A。

图3 网络证据图Fig.3 Network diagram

2.3.2 网状Meta分析 结果显示，共7种干预措施进行了直接比较，产生了21个两两比较，见表2。与常规西药治疗相比，痹祺胶囊、舒筋健腰丸、腰痹通胶囊治疗可提高临床有效率，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与小活络丹治疗相比，痹祺胶囊、舒筋健腰丸、腰痹通胶囊和腰痛宁胶囊可提高临床疗效，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他中成药在改善临床有效率方面两两相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 临床有效率的网状Meta分析Tab.2 Network Meta-analysis of clinical efficacy

2.3.3 SUCRA概率排序 7种干预措施在临床有效率方面的排序依次为：痹祺胶囊（88.4%）＞舒筋健腰丸（77.6%）＞腰痹通胶囊（64.7%）＞腰腿痛宁胶囊（50.5%）＞腰痛宁胶囊（46.8%）＞常规西药（20.1%）＞小活络丹（1.9%）。见图4A。

2.3.4 发表偏倚 比较-校正漏斗图中，每个圆点代表不同干预措施的直接比较，相同颜色圆点的数量表示研究中成对比较的个数[39]。由图5A可知，大部分散点分布于中线两侧，左右大致对称，表明存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。

2.4 VAS

2.4.1 网络证据图 18篇RCTs报告了VAS，共涉及6种中成药干预措施。结果显示，除常规西药外，腰痹通胶囊的样本量最多（995例），腰痹通与常规西药对比的RCTs数目最多（11个）。网络证据图见图3B。

2.4.2 网状Meta分析 结果显示，6种干预措施进行直接比较，产生15个两两比较，见表3。腰腿痛宁胶囊、舒筋健腰丸、腰痛宁胶囊、腰痹通胶囊较常规西药可有效降低VAS，差异有统计学意义（P＜0.05）；腰腿痛宁胶囊、舒筋健腰丸、腰痛宁胶囊、腰痹通胶囊较痹祺胶囊治疗可有效降低VAS，差异有统计学意义（P＜0.05）；腰腿痛宁胶囊较腰痹通胶囊可有效降低 VAS，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他中成药在降低VAS方面两两相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 VAS的网状Meta分析Tab.3 Network Meta-analysis of VAS

2.4.3 SUCRA概率排序 在降低VAS方面，6种干预措施在SUCRA概率的排序为：腰腿痛宁胶囊（94.8%）＞舒筋健腰丸（71.6%）＞腰痛宁胶囊（66.9%）＞腰痹通胶囊（46.3%）＞痹祺胶囊（12.6%）＞常规西药（7.9%），见图4B。

图4 累计概率排序图Fig.4 Cumulative probability rank

2.4.4 发表偏倚 比较-校正漏斗图中，部分散点分布于倒漏斗图外，关于零位线对称性差，表明可能存在一定的发表偏倚。见图5B。

图5 比较-校正漏斗图Fig.5 Funnel plot of comparative-correction

2.5 安全性分析 纳入的24项研究中，7项研究报告了不良反应的发生情况，其中2项对照和试验两组患者均未出现不良反应，其余5项报告了不良反应及事件发生的例数和情况。见表4。

表4 不良反应及事件发生情况Tab.4 Occurrence of adverse reactions and events

3 讨论

LDH归属中医“腰痛”“痹证”范畴。在中医辨证论治的指导思想下，经现代科学技术加工而成的中成药依据药物组方原则，病证相合，成为一种有效、经济、便捷的药物剂型，在LDH临床治疗中被广泛应用。现代药理研究表明，中成药可促进损伤神经再生修复，增强镇痛、抗炎作用，促进软骨细胞增殖[40-41]。临床中治疗LDH的中成药种类繁多，但尚缺乏不同中成药疗效优劣性比较。因此，研究首次运用网状Meta分析对中成药治疗LDH的各疗效指标进行比较分析，为进一步优化临床治疗方案提供证据支持和参考。

研究评价了6种口服中成药治疗LDH的疗效，包括腰痛宁胶囊、腰痹通胶囊、舒筋健腰丸、痹祺胶囊、腰腿痛宁胶囊、小活络丹。结果表明，在改善临床有效率方面，排名前三的中成药干预措施分别为痹祺胶囊、舒筋健腰丸、腰痹通胶囊；在降低VAS评分方面，排名前三的中成药干预措施分别为腰腿痛宁胶囊、舒筋健腰丸、腰痛宁胶囊；在药物安全性方面，各项研究均未出现严重不良反应事件，多数研究仅报道了中成药的轻度胃肠道反应，经休息或停药后症状即可缓解或消失。在以上结局指标的综合比较中发现，舒筋健腰丸在提高LDH临床疗效及降低VAS上均排名靠前，具有较好的临床应用价值。舒筋健腰丸的古方由明朝万历年间广东省名中医李升佐创立[42]，主要由狗脊、金樱子、鸡血藤、千斤拔、黑老虎、牛大力、女贞子、桑寄生、菟丝子、延胡索、两面针、制乳香和制没药组成，其中千斤拔祛风除湿，黑老虎散瘀通络，牛大力养肾补虚，两面针散瘀通络止痛，均为岭南道地药材，全方共奏补益肝肾，强筋健骨，祛风除湿，活络止痛之功。现代研究表明，舒筋健腰丸能够明显促进神经损伤炎症动物模型功能恢复，改善神经功能[43]。同时也发现了纳入本研究的舒筋健腰丸相关文献发表时间相对较晚，临床试验设计较为完善，数据完整性较好，原始研究质量较高，可能也是出现该研究结果的原因之一。此外，腰痹通胶囊尽管在原始文献中出现次数最多，但其研究资料发表时间早晚不一，原始研究相对而言质量稍差，试验设计仍有待完善。

本研究的不足之处在于：1）所纳入文献的整体质量不高，相当一部分文献没有提及分配隐藏和盲法，多项质量评价为未知风险，从而对检验效能可能产生影响。2）各中成药纳入的研究数量及样本量存在差异，部分样本量小的中成药存在检验效能偏低可能，同时对结局指标排序可能会造成一定影响，如本研究中小活络丹仅存在于单篇文献中。3）由于部分中成药文献研究数量相对偏少（＜2篇），尚无法与其他药物共同形成贝叶斯网状Meta结构，故未能对其中成药进行比较分析。4）由于本病临床治疗的多样性，纳入文献的基线治疗措施偏差较大，包括常规理疗、牵引、推拿等；此外常规西药也存在药品种类、剂型、用量等差异，均可能扩大临床异质性。5）纳入文献的结局指标各有不同，本研究仅针对多数研究存在的临床有效率和VAS进行比较，其他如药物不良反应、腰椎功能、炎性反应等指标由于符合纳排标准的文献数量偏少，均无法通过贝叶斯网状Meta分析进行比较研究。

综上所述，本研究初步探讨了口服中成药治疗LDH在不同结局指标的优劣情况，其中舒筋健腰丸为最佳干预措施的可能性大，可作为今后治疗LDH的首选用药。但由于中医药本身具有辨证施治、因人而异的特点，临床中还应结合具体病情对证用药；同时进一步提高临床RCT的研究质量，为中成药的推广应用奠定良好基础。

本研究严格遵守《系统综述和荟萃分析报告规范》（PRISMA 指南）[44]，无药品企业资助。