肠道微生物组：一把打开祖国医学宝库的钥匙

赵玲 张兆洲 卞兆祥 季光

前言

随着高通量组学技术及生物信息学的高速发展，微生物组学已成为当下医学、农业、环境等多个领域的研究热点。为更全面、系统地研究微生物组，包括其与基因组、蛋白质组、代谢组以及微生物与宿主的互作关系，已有多个国家陆续开展了微生物组研究计划。例如：2007年美国国立卫生研究院启动“人体微生物组计划”、2008年欧盟启动“人类肠道宏基因组计划”、2010年美国阿贡国家实验室启动“地球微生物组计划”、2017年中国科学院牵头启动“中国微生物组计划”等。人类微生物组研究已明确，肠道是人体微生物的主要栖息器官之一，肠道微生物组对人体的免疫系统、内分泌系统、中枢及外周神经系统的生长发育至关重要。而肠道微生态长期、持续紊乱不仅诱发肠道疾病（如功能性肠病、炎症性肠病及消化道肿瘤等），而且参与许多肠外慢性疾病（如糖尿病、肥胖、心血管疾病及精神疾病等）的发生发展。随着微生物组研究的不断深入，人们发现其与中国医学的整体观念、阴阳学说、邪正盛衰等理论之间存在着诸多相似之处。肠道微生物组不仅已成为现代医学疾病诊治及新药研发的重要靶标，也是阐释中医经典理论内涵、阐明中药临床疗效及其作用机理的关键抓手。

消化道中寄生着数万亿个微生物，其结构组成因人而异

人类肠道中寄生着数万亿个微生物，以细菌、真菌和病毒为主。其中，肠道细菌细胞数量高达100万亿个，占人体总微生物量的78%，其所携带的基因大约是人类自身基因数量的150倍。目前，基因测序已成功鉴定超过1 952种肠道细菌，其中仅有400余种细菌可被培养。生态分类学结果显示，人类肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣微菌门构成。由于不同肠段的含氧量、酸碱度、营养成分等存在差异，肠道菌群的物种及分类结构也有所不同（图1）。肠道菌群结构受到生产方式、哺乳方式、年龄、地理、气候、生活及饮食习惯等诸多机体内、外因素的影响（图2）。

图1 人体消化道内菌群的数量及组成

图2 肠道菌群易受年龄、地理、生活及饮食习惯等诸多因素影响

肠道菌群具有强大的代谢功能， 广泛影响机体的生理病理过程

肠道菌群已被视为一种“隐秘”内分泌器官，具有强大的代谢功能，主要包括：发酵未消化的食物残渣产生短链脂肪酸、有机酸等从而为肠道、肌肉及其他远端器官供能；代谢或降解药物及其他外源化学成分；合成微量元素、B和K族维生素等；产生内毒素、次级代谢小分子等通过门静脉入循环血，从而影响宿主消化器官（肠、肝、胆、胰腺等）及其他远端脏器（心、肾、脑）的代谢功能。同时，肠道菌群衍生的代谢分子也可帮助宿主抵御致病微生物侵害、为有益细菌提供有利生存条件。

微生物组研究陆续发现，肠道菌群通过其自身代谢信号或调控宿主代谢信号，广泛影响宿主机体生理功能，主要包括：1）影响以肝-肠循环为典型通路的机体消化吸收功能；2）促进机体免疫系统的发育、成熟，进而影响先天性、适应性免疫应答；3）参与消化道神经-内分泌系统功能，影响肠-脑轴交互。当肠道菌群结构及其代谢功能异变，可扰乱消化道乃至远端多个器官的神经、免疫、内分泌功能，进而诱发多器官功能性或器质性病变。

维持肠道微生态平衡对人类的健康至关重要

何为“健康”的肠道菌群，目前尚无明确定论。科学家提出了一种“森林假说”，即肠道菌群像一个原始森林，物种丰富、相互依存、互利互惠，共同构建肠内葱郁、健康的“微生物森林”；人体自身免疫、代谢系统是这片森林的“土壤环境”，及时调整，有益于肠道森林的健康。然而，在诸多外在或内在环境（不良饮食习惯、作息时间、疾病史、遗传因素等）刺激下，肠道菌群结构易于发生改变，“森林”生态系统平衡易被打破，从而引发多种疾病。

肠道微生态与中医学理论不谋而合

中医药学博大精深，源远流长，浓缩着中华民族几千年来的健康养生观念和临床实践经验。习近平总书记明确指出：中医药学是中国古代科学的瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。

整体观念是中医学的基本特点之一，它是关于人体自身的完整性以及人与自然和社会环境统一性的认识，是整体思维方法在中医理论中的具体体现。整体观念包涵了人是一个有机的整体、人与自然环境相统一以及人与社会环境相统一等基本内容。如前所述，肠道微生态不仅组成复杂、功能强大，而且参与机体的多种生理病理活动，导致多种肠道疾病和肠外疾病的发生发展。目前针对肝-肠轴、脑-肠轴等的大量研究已经将肠道微生物作为肠道与其他脏器相关联的重要桥梁。因此，从肠道微生态的研究着手，能够从微观上阐释和丰富中医学整体观念的科学内涵。

阴阳学说是中国古代哲学理论用来阐述宇宙间万事万物发生、发展和变化规律的一种学说。中医学在发展的过程中引入阴阳学说，从阴阳之间的对立制约、相互依存和相互转化等关系解释机体的生理病理活动。在肠道微生态中，也客观存在着肠道菌群之间的对立制约、相互依存等关系。当肠道菌群的“阴阳平衡”状态被打破，则出现菌群失调，产生疾病。古代中医用人中黄等药治疗天行热、瘟毒、疫戾、痰火、痘疹等疾病，可能是通过调节肠道菌群发挥治疗作用。现代医学用微生物制剂治疗疾病，其作用机制也主要是通过调节肠道菌群实现的。

正邪理论是中医病机学的重要组成部分，中医认为“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。中医理论认为，正气不足是疾病发生发展的根本原因，而邪气侵袭是发病的重要条件，这与西医学对机体免疫功能的论述颇为相似。有研究认为，机体“正气”的构成因素包括微生态平衡、免疫系统正常的应答能力及表达功能，而“邪气”包括了病原微生物、外来抗原物质和由于免疫失调产生的自身抗体、免疫复合物等。机体的肠道微生物屏障可以抵御病原微生物的入侵，肠道菌群及其代谢产物包含了大量的免疫原性物质。对于正常菌群所产生的抗原，肠黏膜免疫系统表现出免疫耐受从而维持肠道微生态稳定，对于病原微生物则做出免疫排斥反应。肠道微生态失衡，运用正邪理论解释，主要是因为机体的正气不足和（或）邪气侵袭，产生正邪力量的消长盛衰变化，从而影响疾病的发生、发展、预后等。

肠道微生物组学相关技术已被广泛应用于现代中医药的临床和基础研究。研究发现中药方剂、针灸、推拿等的临床疗效均与肠道菌群的改变密切关联，中医药可通过调节肠道菌群及其代谢功能有效防治疾病（图3）。

图3 肠道微生态是研究中医理论和中药防治疾病机理的重要路径

聚焦功能性胃肠病，从肠道菌群探究病-证的内在联系

临床发现，很多功能性胃肠病患者往往伴有焦虑、抑郁等心理障碍。近年来，随着肠道微生态研究的不断深入，脑-肠-微生态轴互动在疾病发生发展中的作用以及患者的心理问题逐渐得到重视。而随着医学模式从传统的生物医学模式转变为生物-心理-社会医学模式，精神心理因素在功能性胃肠病诊治中的作用日益凸显。

中医理论认为，肝胃不和、肝郁脾虚是功能性消化疾病的常见证候类型，其中肝郁作为核心病机贯穿疾病的全过程。肝主疏泄，具有调畅气机、调畅情志和促进脾胃运化的生理功能。脾主运化，胃主受纳腐熟水谷，脾气以升为健，胃气以降为和。脾胃运化功能的正常发挥，不仅需要脾的升清与胃的降浊之间维持协调平衡，而且需要肝主疏泄功能的正常发挥。如果肝失疏泄，影响到脾的升清功能，在上表现为眩晕，在下则表现为泄泻；肝失疏泄，影响到胃的降浊功能，在上则表现为呕逆嗳气，在中则表现为不思饮食、腹胀腹痛，在下则表现为便秘等。基于上述病机，中医治疗功能性胃肠病常用具有调和肝脾功效的方药，比如四逆散、逍遥散、痛泻要方等。研究表明，痛泻要方可通过调节肠道菌群、改善情志状态以及调节脑-肠-微生态轴等途径治疗肠易激综合征。

基于宏基因组测序及其他表型组学（代谢组、蛋白组、转录组等）检测，国内研究团队对脾胃病的这两大证候的生物学内涵开展了初步探究。例如：脾虚证（脾气虚证、脾阳虚证）人群肠道菌群结构及其多糖分解、脂肪酸及胆汁酸代谢等功能明显异常。聚焦肠道菌群及其代谢功能，本课题组发现肝郁脾虚证肠易激综合征患者肠道梭菌类细菌明显富集，且与患者肠道症状（如腹泻、腹痛）的严重程度呈正相关。体内外实验证据揭示，梭菌科梭菌属细菌（以梭状芽胞杆菌为例）通过调节肠道内胆汁酸比例，削弱肠道法尼醇X受体介导的负反馈信号进而增加宿主胆汁酸合成、排泄水平，刺激肠道动力、分泌功能导致腹泻。另一项研究发现，颤螺菌科瘤胃球菌属细菌（以活泼瘤胃球菌为例）可将芳香族氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸）代谢为芳香族微量胺（苯乙胺、色胺），通过激活肠道微量胺受体信号通路刺激肠道上皮分泌型细胞合成血清素，进而加速肠道蠕动并引起腹泻。以上科学发现从肠道微生态角度科学阐释了证候与疾病间的关联性。

肠道菌群也被视为病-证结合防治疾病的关键靶点。多种不同消化疾病（含功能性便秘、克罗恩病、非酒精性脂肪肝等）的湿热证患者肠道内普遍有大量致病细菌富集，并伴有肠屏障损伤及肠道炎症。具有清热化湿功效的中药复方（以葛根芩连汤为例）能够对湿热型肠道菌群结构进行重塑，降低致病细菌丰度及其内毒素释放水平，恢复肠黏膜屏障功能并降低促炎因子表达。由此可见，肠道微生物组是探究疾病及其中医证候演变规律的重要桥梁，也是阐释中医辨证论治的科学性、有效性的重要路径。

肠道菌群助益中药复方疗效评价及机理阐述

中药多以口服方式发挥作用，而进入消化道的中药成分不可避免与肠道微生物接触并发生互作，对肠道菌群的结构及功能产生调节作用。中药与肠道微生物互作的模式主要包括两种：第一，中药直接调节肠道微生物组，改变的微生物及其衍生的代谢产物发挥效应。例如：研究发现人参可通过调节肠道菌群结构，增加其戊酸的产生并降低色氨酸-犬尿氨酸代谢，进而抑制调节性T细胞、诱导效应T细胞，从而有效增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效应。第二，中药通过肠道菌群的代谢及生物转化，产生新的具有生物活性的药物成分或药物原成分结构得到一定的修饰后进而发挥效应。例如：肉苁蓉富含苯乙醇苷类成分，其口服利用度极低，无法通过肠道重吸收进入体内，其通过肠道菌群的多步化学反应，可生成具有抗肿瘤、抗氧化等活性的羟基酪醇、咖啡因小分子进入血循环发挥疗效。

图4 中药调节肠道微生物组或影响药物化学成分的生物转化从而发挥效应

此外，药物微生物组研究发现，与肝脏药物代谢不同，肠道菌群的药物代谢更倾向于极性、分子量较低的化合物（常见糖苷、多酚类），其生物转化反应主要包括：水解、氧化、还原、异构化、重排、酯化、缩合等，具有高效、选择性和物种特异性等特点。因人而异的肠道微生物组是中药乃至其他药物疗效、毒副反应存在个体差异的主要原因之一。基于药物微生物组学技术，通过探究肠道微生物组与药物互作关系，有助于发展中医药精准治疗。

总结和展望

综上所述，肠道微生物组学已经成为阐明疾病发生发展规律和药物作用机制的重要手段和关键突破口。然而，肠道微生物组学研究目前还存在着一些问题，比如：1）目前肠道微生物研究对象主要以细菌为主，对肠道中其他物种的研究不足；2）肠道微生物研究过程中产生的大数据整合、生物信息分析技术以及大数据平台建设仍有待完善；3）基于肠道微生物组的中医药研究刚刚起步，亟须开展高质量的基础和临床研究等。

基于上述问题，我们组建了涵盖微生物学、中医学、中药学、中西医结合、分子生物学以及细胞生物学专家的研究团队。秉持多学科交叉融合、开展有组织科研的科学研究理念，紧密结合临床实际需求，以功能性胃肠病为研究重点，充分利用肠道微生物组学等现代技术手段，开展病证结合理论、中药复方疗效评价及其作用机制研究。基于大量扎实的前期研究基础，展望未来，我们坚信，肠道微生物组学将会是一把打开祖国医学宝库的钥匙！