类器官能否引领医学研究新时代？

编译 传植

类器官的时代已经到来！这不再是科学逸闻，而是现实。这些人类细胞制造的迷你三维结构，正帮助科学家实现不能在人体上进行的重要医学实验。而依照预期目标，类器官技术将减少为人类科学研究而牺牲的实验动物

动物实验运用极为广泛，但大量实验结果价值不高，也不能用于人类。即使在亲缘关系很近的动物种类中开展实验，也不会得到完全一致的结果。举例来说，在大鼠和小鼠中进行的肿瘤实验，其结果相似者也不过是一半多一些。

“如果啮齿类动物不能够很好地代表人类，那它们的实验结果怎么能够预测在人类中的结果呢？”约翰霍普金斯大学动物实验替代方法研究中心的神经科学家莉娜•斯米尔诺娃（Lena Smirnova）质疑道。她还表示：类器官或许代表了前进的一大步。

科学家从干细胞中培养类器官，干细胞具有分化成各类细胞的潜能，它可以从胚胎、人体活检，以及其他成体细胞诱导回具有干性的细胞（称作多能干细胞）而来。接着向这类特技演员般多才的细胞中依序加入化学物质的信号，模拟胚胎中干细胞发育成各类细胞的环境，以得到特定种类的细胞。

类器官分为两种：一种利用成体干细胞制造肝脏等特定器官；另一种利用诱导多能干细胞，它能够通过分裂实现自我更新，并分化为构成人体的各类细胞——从皮肤到脑。

类器官可以由某一特定人类的细胞制造，这意味着能够测试特定药物或疗法对此人类细胞的效果。特定器官的类器官能够使个体化医疗的发展进入一条快速路——科学家可以通过收集某一患者唾液中的上皮细胞，或是尿液中的膀胱细胞，来制造该患者独有的迷你器官。有了这一类器官，便能对特定个体测试特定药物，实现譬如肿瘤或囊性纤维化的个体化用药。另一种用法则是，治疗抑郁障碍时需要在数个抗抑郁治疗选项中不断尝试以选出合适的药物，这往往需要花费数周甚至数月，而类器官作为个体脑的迷你样本或许能够改变这一窘境。

加州大学圣芭芭拉分校的神经科学家肯尼斯•科希克（Kenneth Kosik）最近发表了一项研究成果，他将脑类器官置于微阵列装置（其表面具有26 000个电极以测定电活动）中，以捕捉不同的波形。他们的实验装置获得成功，展现了类器官测试药物对精神疾病疗效的潜力。“这很令人惊奇，它们具有脑的相似性，并产生了一定的生理学特征，”他说，“现在能够更清楚地了解精神科药物对脑的作用机制了。”

动物实验为重要的人体疗法打下基础，譬如起搏器、手术术式以及镇痛药。美国国家过敏和传染病研究所在2021年报告称动物模型在“研发COVID-19疫苗和疗法”中作出“突出贡献”。

同时，数据研究和技术的进步也减少了许多动物实验的需求性和必要性。1937年，一种未经测试的磺胺药物（用于治疗链球菌感染）在美国的15个州引起了超过百人的中毒事件，于是次年颁布了1938年《联邦食品、药品和化妆品法案》，要求药物上市前需要在动物中进行安全性测试。这一法规至今仍在很大程度上决定了美国联邦政府如何管理药物研究。

一个坏榜样：大量动物实验产生的结果并不能用于人类。“如果啮齿类动物不能够很好地代表人类，那它们的实验结果怎么能够预测在人类中的结果呢？”莉娜•斯米尔诺娃质疑道。即使亲缘关系相近的动物种类，如大鼠和小鼠的实验结果也不总是一致的

利用动物作为人类代替物的习惯正在消减。一篇2006年的综述纳入了76项动物研究，发现接近20%的研究结果在物种间不仅不匹配，而是在人类中具有相反的结果：在动物研究中安全性得到验证的药物，可能依旧会伤害人类。以沙利度胺为例：该药物造成了20 000至30 000起四肢短小的人类畸形婴儿，但其安全性却在多如动物园的动物种类（大鼠、豚鼠、仓鼠、兔、猫、狗、雪貂、猪、非人灵长类，甚至犰狳）中得到了验证。该综述也发现仅有37%的动物毒性研究在人类身上得到验证。这类人类物种外的测试往往走向死胡同，药物通过了临床前测试——包括动物模型的验证——却没能成功上市。

这些失败的动物测试拖累了药物研发过程。斯米尔诺娃根据她在神经毒理学测试（评估化学物质对脑和神经系统的影响）的专业知识进行预估：为评估单一化学物质对脑部发育的影响，需要超过1 000只大鼠。每种化学物质需要花费数年的时间，以及超过100万美元的资金。斯米尔诺娃评价道：“如果要测试我们周围成千上万的化学物质，不仅极其昂贵，而且需要用大量的动物，速度也很慢。”甚至计算机模型可能也优于动物模型：机器学习技术能够对大量的输入数据进行检测，同时从经验中进行学习。一些案例已经证明了计算机模型相对于动物模型具有更高的可重复性。

发育生物学家汉斯•克莱弗（Hans Clever， 他目前担任罗氏公司药物研究和早期开发部门主任）曾助力发展特定器官的类器官，他认为类器官的价值在于帮助科学家洞察关键的生物学功能：“我们能从类器官中认识到更多的关键法则，这是因为类器官易于控制，相比动物实验，类器官实验的条件控制要好得多。”

目前比较啮齿类动物和类器官预测准确性的研究结论尚不确切，但科学家们期待用类器官代替实验动物能够在多种器官中提高药物疗效的预测能力。举例来说，肠道类器官在预测胃肠道肿瘤患者对治疗反应中的能力达到了88%。使用类器官代替实验动物同时更加简单而快速。类器官也能够更好地帮助我们理解复杂器官，如脑的内在运作机制。

目前脑类器官大多用于研究脑部疾病、制定特定患者的疗法以及研究毒物暴露的结果。但研究者还发展出了一种能够自发产生眼样结构的脑类器官，而且能够对光产生反应——这展现了脑和眼在发育中的交互作用。另有研究将人脑类器官移植到大鼠中，发现其能够从大鼠所处的环境中接受信号并做出反应。类器官研究甚至进入了宇宙：美国宇航局将冰箱大小的类器官培养器缩小到了鞋盒大小，送上太空以研究微重力如何影响人脑的功能。科学家们的最终目标是利用脑类器官研究神经退行性疾病。克莱弗说：“我不知道在类器官出现阿尔茨海默病前是不是要培养超过70年，但如果有方法能够加速这一进程，那么就会相当好用。”

“这些类器官模型将会成为关键的实验平台，替代目前常用的生物医学实验方法，”克莱弗评价道，“它们更便宜，它们是人的细胞，它们大大减少了实验动物，而且它们的预测能力或许更强。”

斯米尔诺娃认为：将研究模型从动物研究转换到基于类器官的研究方法，这一科学转型还有很多路要走。“这条路的目标野心勃勃，收获将会很多。”斯米尔诺娃同时指出目前已经建立了利用三维皮肤模型的新方法，可用于皮肤毒性和敏感性测试，并被批准用于化妆品研发测试。她同时期待利用这种方法研究生殖系统，降低研究成本和难度——用更便宜的方法模拟月经、早产，或是研究胎儿的发育。

当然类器官依旧存在局限性。斯米尔诺娃认为影响这一科学转型的因素之一在于学术环境。训练学生使用类器官和实验小鼠是完全不同的。而人面对变化的态度往往是谨慎的，尤其当一个实验室已经具有发表文章和获得资助的基础。她认为：“我们在教育上还要下功夫，不仅仅对学生，对项目负责人和监管者也是如此。”

克莱弗也对此保持冷静的态度。“有人认为类器官将很快替代所有的动物实验。我认为这为时尚早，”他说，“类器官研究是还原论的。”这种技术尽管具有各种细微差异，本质上是真实生命的抽象。动物——包括我们人类——终究是器官组成的生态系统，其总体功能超越了部分的总和。克莱弗建议，下一步是将类器官组成网络，譬如将肝、肠和肺的类器官组合起来，研究这些器官的交互。当类器官被网络化，科学家们就能制造出人体的三维生物学替身，代表人体内部的运作方式：肾、肺、脑、循环系统全部联结起来，更好地表征人体系统的整体运作方式。而这至少要等到类器官技术真正成熟。

资料来源 Nautilus