中国、美国和欧盟植物药注册法规和技术要求比较研究

2023-02-28张万良

中国食品药品监管 2023年12期

关键词：植物药临床试验提取物

张万良

天士力医药集团股份有限公司天士力研究院

现代中药创制全国重点实验室

胡泽萍

天士力医药集团股份有限公司天士力研究院

现代中药创制全国重点实验室

周立红

天士力医药集团股份有限公司天士力研究院

现代中药创制全国重点实验室

何毅*

天士力医药集团股份有限公司天士力研究院

现代中药创制全国重点实验室

中医药是中华民族的瑰宝，我国为推动中医药发展，出台了一系列政策法规和重要文件。2016年，国务院办公厅印发《中医药发展战略规划纲要（2016—2030年）》，明确积极推动中医药海外发展，推动中医药技术、药物、标准和服务走出去，促进国际社会广泛接受中医药[1]。2022年，国务院办公厅印发《“十四五”中医药发展规划》，提出要逐步完善中医药“走出去”相关措施，开展中医药海外市场政策研究，助力中医药企业“走出去”，推动中药类产品海外注册和应用等[2]。在我国相关政策的指引及“一带一路”倡议下，中医药事业迅速发展，国际化进程逐渐加快，越来越多的中药种类成功进入国际市场。地奥心血康胶囊于2012年在荷兰成功获批[3]，丹参胶囊、板蓝根颗粒等单方中药制剂相继在欧盟成员国注册成功[4]；复方丹参滴丸、桂枝茯苓胶囊、扶正化瘀片等正在美国申请临床试验，但尚未有在美国注册成功的中药产品。我国中药产品作为植物药进入欧美等国际主流市场的形势依然严峻，困难与挑战不容小觑[5]。阻碍中医药国际化进程的不仅仅是东西方文化的差异，还有科技水平、贸易壁垒及法规标准差异等[6-8]。

目前，植物药在我国注册管理依据的是国家药监局（NMPA）2020年9月发布的《中药注册分类及申报资料要求》[9]。在美国，植物药注册管理是依据美国食品药品监督管理局（FDA）2016年12月颁布的《植物药工业开发指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）[10]。欧盟传统植物药注册管理主要依据欧洲药品管理局（EMA）2004年4月发布的《传统植物药注册程序法令》（Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending,as regards traditional herbal medicinal products,Directive 2001/83/ECon the Community code relating to medicinal products for human use）[11]。对比分析研究这3 个国家和地区的植物药注册法规和技术要求，探寻之间的关联点，有助于更好地开展植物药的国际注册和申报工作。本研究基于我国NMPA、美国FDA 和欧盟EMA颁布的植物药注册法规，并结合相关研究指南，从植物药管理范畴、药学研究、非临床研究和临床研究等4 个方面进行对比分析，寻找切入点，总结和归纳了3 个国家和地区植物药注册管理和技术要求之间的相同点和不同点，旨在探索植物药国际注册工作新思路。

1 植物药管理范畴比较

1.1 中国NMPA 植物药管理范畴

在我国，植物药范畴包括药材、饮片、提取物、中药、天然药物。根据NMPA 发布的《中药注册分类及申报资料要求》，中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂；天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。

1.2 美国FDA 植物药管理范畴

在美国，植物药范畴包括植物药制剂（botanical drug product，BDP），植物药材（botanical raw material，BRM），植物提取物（botanical drug substance，BDS）。按照美国《植物药工业开发指南》［Botanical Drug Development: Guidance for Industry（December 2016,Revision 1）］，植物药包括植物性成分、藻类、真菌及其混合物。但植物药不包括：含有动物或动物性成分或者矿物质成分产品（除了添加微量该类成分的中药制剂外）；来源于基因重组植物性原料；经过发酵的产品；高度纯化成分。

1.3 欧盟EMA 植物药管理范畴

在欧盟，植物药范畴包括植物新药（herbal medicine products，HMP），传统植物药（traditional herbal medicine products，THMP），植物药材（herbal drug substance，HDS）和植物提取物（herbal drug preparation，HDP）。依据欧盟指令Directive 2001/83/EC和Directive 2004/24/EC，植物药定义为：其有效成分仅仅或者唯一是一种或多种植物性成分，或者一种或多种植物性提取物，或者两者混合物。其中，HDS 是指整个、断片或者切片植物，植物部位，以及藻类、真菌、苔藓等，通常为干燥形式但有时也呈新鲜状态。一些未经处理加工的渗出物也可以作为植物药材。HDP 是指植物药材经过加工处理，如提取、蒸馏、分馏、纯化、浓缩、发酵等工艺，包括粉碎或呈粉末状的植物药材、酊剂、提取物、挥发油和加工过的渗出物。

依据指令Directive 2001/83/EC 第16a（1）条，欧盟对传统草药规定为：不是处方药，属于非处方（OTC）类产品；按照一定规格和剂量进行服用；可以为吸入、口服和外用制剂，但不能注射给药；传统草药在申请之前应至少有30年药用历史，包括在欧盟至少15年使用历史；传统草药安全性、有效性长期传统使用证据足够充分。依据该法令第16a（2）条规定，传统草药能够添加维生素和矿物质成分，只要这些成分有充分的安全性证据，且仅仅作为产品中植物性有效成分功效的辅助作用。

1.4 中国、美国和欧盟植物药管理范畴比较

如前文所述，中国、美国和欧盟在植物药所含成分以及管理类别方面存在一定差别，具体见表1。

表1 中国、美国和欧盟植物药定义和范畴比较

2 植物药质量控制的关键要求比较

2.1 中国NMPA 对植物药质量控制的关键要求

申请人应基于不同申报阶段要求提供相应的药学研究资料，技术要求见中药药学研究相关技术指导原则。重要的药学研究内容包括处方药味及药材资源评估；饮片炮制；制备工艺（1000 个制剂单位处方组成）；临床试验期间，如药品规格、制备工艺等发生改变的，应根据实际变化情况，参照相关技术指导原则开展研究工作，属重大变更以及引起药用物质或制剂吸收、利用明显改变的，应提出补充申请。

制剂质量和质量标准研究要求包括：鼓励采用多种形式开展中药活性成分的探索性研究，对处方中所有药味均应建立相应的鉴别方法；通常应选择所含有效（活性）成分、毒性成分和其他指标特征明显的化学成分等作为检测指标；建立质量标准应对检验项目及其标准设置的科学性及合理性、检验方法的适用性和可行性进行评估；在质量标准研究过程中，鼓励探索临床试验及非临床研究结果与试验样品中各指标成分的相关性，开展与中药安全性、有效性相关的质量研究，为质量标准中各项指标确定的合理性提供充分的依据；中药饮片或提取物、中间产物、制剂等质量标准构成了中药制剂的质量标准体系，完善的质量标准体系是药品质量可追溯的基础；反映了中药制剂生产过程中定量或质量可控的药用物质从饮片或提取物、中间体到制剂的传递过程，这种传递过程符合中药制剂的质量控制特点。

2.2 美国FDA 对植物药质量控制的关键要求

支持植物药临床研究新药临床试验（IND）申请所需要的药物生产中的化学、制剂和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）方面的资料和要求取决于很多因素，包括植物药上市历史和临床研究阶段等。美国FDA 要求申报者（sponsor）比较药材前后来源和生产工艺变化，因为物质基础的改变直接影响临床效应，影响非临床和临床数据评价。FDA 建议通过开展桥接研究（如生物效价、其他非临床研究、化学成分的鉴别和含量测定等），证明不同研究阶段所用的提取物足够相同，支持先前非临床和临床研究结果的可靠性。申报者要保障上市产品提取物和制剂生产工艺，与Ⅲ期临床研究药品一致。FDA 要求植物药产品上市后不同批次之间临床疗效具有一致性。

FDA 对植物药质量控制原则采用整体证据链方式（totalityof-the-evidence），包括从多批次临床试验观察批次间质量差异对临床结果的影响，以及结合生物效价评价。采用整体证据链评价植物药质量，具体包括如下内容：药材要符合良好种植和采收规范（GACP），提取物和制剂生产工艺要经过验证，生产符合动态药品生产管理规范（cGMP）要求；对于提取物和制剂，除了理化性质控制外，还应建立与药物作用机制相关的生物效价；通过多批次、多剂量关键性临床试验，确保研究药物批次间临床疗效一致；剂量间药物的临床效应没有差异。

FDA 采用整体证据链方式，保障植物药产品质量一致性、疗效一致性。生药材种植和采收应符合GACP 规范；药材鉴别方面，鼓励采用DNA 指纹图谱方法；临床研究不同阶段中的药材来源、采收和加工应一致；若存在变化，则要求进行桥接试验，证明使用先前药材生产的药品的临床试验结果具有可靠性和适用性。提取物质量控制化学鉴别特征方面，应选择易受到药材质量、提取物和制剂生产条件变化影响的化学成分，作为鉴别成分选择依据。通过向美国命名委员会（USAN）申请，建立提取物固有名称（established name）。为进一步保障提取物的质量一致性，除了理化控制外，FDA 还鼓励开展提取物的质量平衡（mass balance）和生物效价研究。通过强制破坏稳定性研究，评价可能的降解物质和进行潜在毒性研究，作为提取物质量控制要素。通过开展加速和长期留样稳定性研究，确定提取物再检测期。为保障植物药质量控制含量指标选择和限度制定的合理性和科学性，要结合多批次关键性临床试验结果，建立与Ⅲ期临床试验评价相关的质量标准。植物药生产要符合cGMP 要求，也要与FDA 达成一致，cGMP 检查的起点是药材还是提取物，需要结合产品研发申报策略确定。

植物药上市后，若涉及相关药材来源的GACP 内容发生变化或者提取物制备工艺发生变化，可能会引起药品中化学成分组成发生变动，从而导致药品的药理效应或临床治疗效应发生变化，与变更之前不一样。为了评价变更对治疗效应产生的影响，FDA建议开展生物效价测定或其他体内桥接研究。因此，FDA 建议在Ⅲ期临床试验之前，应固定符合GACP 要求的药材来源，固定提取物和制剂生产工艺。

2.3 欧盟EMA 对植物药质量控制的关键要求

欧盟EMA 对植物药的管理由专论（monograph）支持。专论分为药典专论和欧盟委员会草药专论。药典专论主要指《欧洲药典》（EP）、国家药典如［德国药典（DAP）］等，主要提供药材应遵循的质量标准（如丹参质量标准等）。欧盟委员会草药专论主要描述药材或提取物的药用和安全使用条件，截至目前共收录165 个草药专论。

欧盟植物提取物分类方面，根据欧盟植物药的质量要求，基于有效成分是否明确，以及生产工艺和质量控制指标成分的性质，欧盟将植物提取物分为标准化提取物（standardized herbal preparations）、量化提取物（quantified herbal preparations）和其他提取物（other herbal preparations）。标准化提取物是通过添加一定量的辅料或将提取物进行混批，调整已知的有效成分含量至一定范围内，从而实现标准化。例如，本品含50～65mg 番泻叶提取物，相当于12.5mg 羟基蒽（以番泻叶甙B 计算）。量化提取物是将标记性或特征性成分调整到一定范围内，这种调整仅能通过提取物混批实现。例如，本品1g桦树皮凝胶含100mg 桦树皮量化提取物，其中白桦脂醇含量在72～88mg（±10%）。其他提取物的活性成分和标记性成分都不清楚，不能把成分调整到一定范围内。

欧盟对药材质量的要求包括：建立有效成分或标记性成分含量控制方法；对微生物、黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、农药残留、熏蒸剂残留、重金属、潜在污染物和掺杂物等进行检测；药材前处理禁止使用环氧乙烷、放射性物质等；对非《欧洲药典》收载的分析方法进行验证。对于含有已知有效成分的植物药，其含量在有效期内的变动范围应不超过标示量±5%；对于有效成分不清楚的植物药，其标记性成分含量在有效期内的变动范围应不超过±10%。对于植物药中的每味药材或提取物，均应进行鉴别和含量检测。

2.4 中国、美国和欧盟植物药质量要求比较

在植物药质量控制方面，3个国家和地区既有相同点又有各自的管理特色（表2）。

3 植物药非临床研究要求比较

3.1 中国NMPA 对植物药非临床研究的要求

中药药物进入临床试验前的有效性证据包括中医药理论、临床人用经验和药效学研究。根据处方来源及制备工艺等不同，以上证据所占权重不同，进行试验时应予综合考虑。

对于中药复方制剂，根据处方来源和组成、临床人用经验及制备工艺情况等可适当减免药效学试验。若所研究处方的人用经验可有力支撑其有效性，且处方组成、工艺条件、临床定位和用法用量等均与既往临床应用基本一致，则可豁免提供药效学试验相关资料；若处方本就来源于经典名方、国医大师或名老中医等具有丰富临床经验的中医临床专家经验方，且提取工艺仅为全方水提，则可简化工艺研究内容，豁免非临床的有效性研究。

在进行中药非临床药动学研究时，应充分考虑其成分的复杂性，结合其特点选择适宜的方法开展体内过程或活性代谢产物的研究，为后续研发提供参考。

若拟进行的临床试验涉及与其他药物（特别是化学药品）的联合应用，应考虑通过体外、体内试验考察可能的药物相互作用。

对于中药复方制剂，根据其处方来源及组成、人用安全性经验、安全性风险程度的不同，提供相应的毒理学试验资料，若减免部分试验项目，应提供充分的理由。对于采用传统工艺、具有人用经验的，一般应提供单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料；对于采用非传统工艺但具有可参考的临床应用资料的，一般应提供安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料；对于采用非传统工艺且无人用经验的，一般应进行全面的毒理学试验（包括安全药理学、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、三致试验、制剂安全性试验等）。

若中药增加功能主治，需要延长用药周期或增加剂量时，应说明原毒理学试验资料是否可以支持延长用药周期或增加剂量，否则应提供支持用药周期延长或剂量增加的毒理学研究资料。

一般情况下，IND 申请需要递交安全药理学、单次给药毒性、支持相应临床试验周期的重复给药毒性、遗传毒性试验资料，以及过敏性、刺激性、溶血性试验资料或文献资料。应根据临床试验进程，提供支持不同临床试验给药期限或支持新药上市申请（NDA）的重复给药毒性试验资料。生殖毒性试验资料应根据风险程度在不同的临床试验开发阶段提供。此外，致癌性试验资料一般可在申请上市时提供。

3.2 美国FDA 对植物药非临床研究的要求

支持IND 申请递交资料要求基于以下5 个方面：先前人用经验、既往临床研究、药品已知或可疑风险、药品开发阶段、拟开展临床研究设计。例如，若某研究药物在美国已经以饮食补充剂的身份上市，且未出现安全性问题，则当该药品申请IND 时，CMC、非临床安全性数据要求就少。

针对进入Ⅲ期临床研究阶段的植物药的非临床评价要求与其他类别新药没有差异。非临床安全性评价包括：安全药理学或一般毒性研究（急毒、长毒）、非临床药动学或毒物代谢动力学研究、遗传毒性研究、致癌毒性研究、生殖毒性研究、其他毒性研究。

若所研究药物的生产工艺发生一定变化，可能影响先前已经完成的药理和毒理研究对于新工艺药物的适用性，在一些情况下，需要通过非临床桥接研究进行证明。植物提取物和药品在CMC方面的生产应达到批次间一致性。在临床开发期间，若提取物或制剂工艺发生了变化，则需要开展非临床桥接研究。

FDA 要求毒理学研究中的高剂量应当产生一定的毒性，该毒性信息在人体临床研究期间作为安全性评价项目。开展植物药药动学研究时，可以选择和检测植物药中具有代表性的化学成分，通过灵敏的分析方法检测身体系统暴露情况。对于致癌性研究方案，FDA 一般要求在研究方案实施之前，通过特殊方案评价（special protocol assessment，SPA）提交给其审核，以达成一致。

此外，FDA 要求非临床安全性研究的开展应符合国际人用药品注册技术协调会和国际经济合作和发展组织的良好实验室规范（ICH/OECD-GLP）。

3.3 欧盟对植物药非临床研究的要求

产品非临床安全性研究应当符合ICH 或OECD 的要求。开展非临床研究时要考虑相应的技术指南和方法，应按照欧盟认可的指南进行，同时试验环境和质量应具有欧盟GLP 认证，并符合其认可的范围。申请人通过安全性文献数据评价，结合专家报告以及欧盟药政部门要求补充的必要数据等途径，必须证明药品的安全性。

欧盟植物药注册非临床安全性资料不仅考虑产品本身的安全性，还要关注产品中每个药味的安全性研究，同时也要评价产品与其他药物的相互作用。

通过欧盟草药专论中的产品或具有传统使用证据的对应产品，拟申报欧盟传统植物药注册（traditional use registration，TUR）的产品，要与专论中产品或者对应产品进行比较。比较内容包括：规格和给药剂量、给药途径、植物种类、植物部位、提取溶剂及浓度、提取比和提取物形态等。

3.4 中国、美国和欧盟植物药非临床研究要求比较

在非临床研究要求方面，3 个国家和地区的主要异同点见表3。

4 植物药临床研究要求比较

4.1 中国NMPA对植物药临床研究的要求

对于不同注册类别的中药产品，临床试验的开展应依据处方来源与组成、中医药理论符合性、既往临床人用经验、传统工艺等。中药创新药通常采用“三结合”评价方法，即中医药理论、既往人用经验以及科学临床试验。其中，既往人用经验方面，要求提供证明性文件、既往临床应用情况概述、文献综述、既往临床应用总结报告，需要拟定功能主治概要、现有治疗手段、未解决的临床需求，以及人用经验对拟定功能主治的支持情况评价。

IND 申请方面，应根据研究结果评估申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性，综合分析研究结果之间的关联性，权衡临床试验的风险和获益情况，为是否或如何进行临床试验提供支持和依据。

NDA 方面，应在完整了解药品研究结果的基础上，对所选适用人群的获益情况及临床应用后可能存在的问题或风险进行综合评估。

临床试验研究应根据人用经验证据级别，按照中药新药注册审评相关要求开展。人用经验可为中药新药Ⅱ期临床试验中的临床定位、使用人群、剂量和疗程探索等内容提供可靠、有效的依据。若药物重复给药毒性研究结果支持拟用剂量，则可豁免Ⅱ期临床试验。

4.2 美国FDA 对植物药临床研究的要求

2016年12月，FDA 在《植物药工业开发指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）中明确，由于植物药具有不同成分组成的特性，以及活性成分可能存在不确定性，如何保障植物药上市后不同批次间治疗效果一致，是植物药评价的一个关键问题。一般来讲，疗效一致性可通过“整体证据链”方法支持，主要包括以下几个方面：植物原药材质量控制（即符合GACP 要求）；采用化学检测的质量控制和生产控制（符合cGMP 要求生产）；生物效价（biological assay）和临床试验数据。其中，对于临床试验方面的考虑，FDA 强调植物药Ⅲ期临床试验设计应采用多批次、多剂量方法。

多批次分析研究设计方面，在药品批次显示出变异（如化学组成变异）且可能影响临床结果的情况下，应考虑对临床终点的批次效果分析（即批次效果分析）。将受试者随机分配接受不同批次药品的临床研究，对对照组与接受不同批次药品的受试者治疗组数据进行分析比较，评价药品批次影响治疗的相互作用（treatment-by-batch interactions）。若缺乏显著的相互作用，说明不同批次药品具有受试者临床效应（clinical outcome），与药品批次无关。

剂量-效应分析研究设计方面，可以证明植物药临床效应不受不同批次药物变异影响，也可以证明药物对临床结果的影响对剂量不敏感，同时也证明所研究的剂量比安慰剂或对照更有效，或者不劣于阳性对照。若随机化、多剂量、平行设计的Ⅲ期临床研究证明剂量间存在类似的治疗效应，说明研究药物的临床效应与剂量不敏感。

通常情况下，在临床Ⅱ期结束（EOP2）会议上，申办者应与FDA 就Ⅲ期临床试验方案设计展开充分的交流和沟通，确定多批次、多剂量临床设计方法以及临床研究数据的统计分析方法等。

FDA 也允许植物药临床试验申办者采用中医症候的方式设计受试者纳排标准和有效性评价指标。这些设计的采用需要保证或增强临床适应症的治疗效应评价，以及有助于美国的患者和医生能够理解和安全使用产品标签上的使用信息。

FDA 认为，含有2 种及2 种以上药味，或含有1 种药味但使用2 种不同药用部位的植物药为复方植物药（fixed-dose drug combinations）。对于复方植物药，FDA 要求通过拆方临床试验，证明每种成分对药品产生临床效应（有效性和安全性）的作用。对于含有4 种或4 种药味以上，同时具有充分的人用经验且处方比例固定的复方植物药，FDA 并不要求开展拆方试验，可以通过与FDA 沟通和交流确认是否能够申请豁免。

4.3 欧盟对植物药临床研究的要求

根据欧盟草药审评委员会（HMPC）规定，传统植物药适应症不能涉及癌症、精神疾病、传染病（如肝炎、流感），心血管疾病（如心衰），代谢性疾病（如糖尿病）等疾病的治疗。需要注意的是，部分临床症状虽然与严重疾病引起的症状类似，但若患者通过与临床医生沟通确认该症状不是由严重疾病引起的，则该类适应症适用于传统植物药。例如，传统植物药可用于缓解与良性前列腺增生有关的下尿路症状；预防偏头痛、减少月经周期规律的妇女大量经血；与痔疮相关的瘙痒和灼烧症状缓解；与膀胱过度活动有关的下尿路症状缓解。针对每一种适应症都需要仔细进行医疗评估，并应根据具体情况做出决定。此外，可以在产品包装和说明书上增加注意事项或者禁忌，标明对于某个年龄段的儿童、孕妇或者哺乳期的女性，不要使用或者使用增加相关的注意或警戒事项。

若传统植物药适应症采用的是中医功能主治表达方式，则需要注意避免将复杂中医术语翻译成现代医学概念和术语，除非保证两者含义完全一致。

欧盟传统植物药简化注册有效性证据要求，通过文献或专家报告提供拟申报产品或对应产品在原产国至少30年的应用历史，包括在欧盟至少15年的应用历史。对应产品有如下定义：与拟申报产品有相同活性成分、相同或类似的临床用途、相同规格和用药剂量、相同或类似的给药途径。

若申报产品的成分被收载于欧盟草药专论中，则在简化注册申请时不需要提供其在欧盟的传统使用期限（可以少于15年）以及安全性数据；对于皮肤用药产品，需要提供局部耐受性研究数据。

欧盟传统植物药注册时提供的使用证据应当从以下5 个方面支持产品的传统使用：应用历史期限、治疗适应症、规格或制剂类型、给药剂量、安全使用信息。需要注意的是，这些信息的收集和提交应考虑针对不同的年龄人群。

在提供复方产品的传统使用证据时，要注意以下原则。首先，复方产品单个药味传统使用证据不足以支持整个产品的传统应用。其次，在传统应用期间，若复方产品处方药味数量减少，仍然要求满足传统使用证据。因为考虑到处方中药味数量的减少可能导致其余成分给药剂量增加，需要对其安全性进行更加深入的评估；同时药味数量的减少或用量的显著降低会导致产品有效性接受度难以评价。对于有效性接受度，要有一定的依据和理由支持，可以包括其他证据证明剩余成分长期使用和临床运用经验。最后，复方产品安全性证据要考虑单个成分或提取物安全性评价，要有安全性评价报告支持，如当归中呋喃香豆素可能引发光遗传毒性和光致癌性风险。

支持产品传统使用的证据来源，主要包括文献证据或专家报告。具体有以下来源：来自国家主管部门的专家；全面的文献检索，特别是在医学和毒理学数据库中，主要关注安全性方面；医学、药学、药理学、生药学、草药等手册信息，有关治疗指征、制剂类型或规格、剂量学和安全使用的具体信息等通常可在手册中找到；专家委员会的官方报告或学术团体的专著，如世界卫生组织、EMA 委员会、亚太经合组织和国家处方集或专论等，有关治疗指征、制剂类型或规格、剂量学和安全使用的具体信息通常也可在该类报告或专论中找到；《欧洲药典》或国家药典专论，在其有效期间可作为药用证据，药典专论也可以提供提取物规格和类型等信息，但通常不包含治疗指征、剂量学、安全性信息；产品相关文件，如上市后研究、产品信息手册、销售目录、销售统计等。