芍药苷作为抗抑郁药的神经保护作用机制

王 蕾，郑昌吉，崔然吉,2

（1.延边大学药学院，延吉 133002；2.吉林大学第二医院，长春 130041)

1 引言

1.1 抑郁症

抑郁症是最常见的精神疾病之一，包括更年期抑郁，脑卒中抑郁等[1，2]。其特征是长期情绪低落，自杀是其最严重的结果。有调查显示，患病率最高的是18～29岁的年轻人群，45岁以上老年人的患病率较低[3]。抑郁症患病率持续上升。目前，临床上使用的抗抑郁药物有几种，包括三环类抗抑郁药（TCAs）；单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）[4]。然而，这些抗抑郁药有严重的副作用，如嗜睡、口干、头痛、恶心和性功能障碍。此外，长期或急性使用抗抑郁药物还会使患者体重增加，一般情况，TCAs和MAOIs可能比SNRIs更容易引起体重增长[5]。然而，过度使用抗抑郁药可能会导致癫痫发作或肝毒性，表现为肌肝酶的短暂增加，最终导致暴发性肝衰竭[6，7]。因此，临床上也需要优化抗抑郁药的治疗效果，并且也迫切需要开发毒性较小的新药。

1.2 芍药苷

芍药（Paeonia lactiflora Pall.）是芍药科、芍药属的多年生草本植物。根药用，称“白芍”，能镇痛、镇痉、祛瘀、通经。芍药苷是一种单萜苷，从芍药或牡丹的根中提取，从白芍中提取，白芍是一种传统的低毒中草药[8，9]。迄今为止，芍药苷的药理学机制已被证实（如，抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡或神经保护作用）[10～13]。对相关的实验进行总结归纳，列举芍药苷对受损神经元产生的保护作用机制，为芍药苷的开发和临床应用提供有益参考。

2 神经保护作用

临床前研究表明，慢性压力会导致与情绪障碍相关的大脑区域中神经元和神经胶质细胞的数量和形状发生变化，包括海马、前额叶皮层、扣带皮层、伏隔核和杏仁核。脑成像和尸检研究发现，抑郁症患者的分支程度、树突的复杂性以及这些大脑区域中神经元和神经胶质细胞的数量减少[14]。

具体实验也表明，抗抑郁治疗的发病机制与海马体积减少和前额叶皮层功能障碍有关。因此，神经元损伤也是与抑郁症相关的病理之一[15,16]。目前，许多体外和体内实验表明，芍药苷对各种类型的神经元损伤具有神经保护作用，接下来我们将总结芍药苷可能存在的神经保护机制（表1）。

表1 芍药苷神经保护作用的体内外研究

3 抑制氧化应激

氧化应激被定义为活性氧的产生与细胞抗氧化能力之间的不平衡。氧化应激是导致抑郁症的主要原因[17]。大脑特别容易受到氧化应激的影响，因为它的抗氧化能力较低。氧化应激可以通过很多种不同的途径影响大脑并导致抑郁症，例如，氧化应激通过降低大脑的抗氧化能力，并刺激炎症的发生[18]。单胺类神经递质减少的同时也增加了氧自由基的生成，因此，氧化应激反应的过度激活与抑郁发生密切相关。

事实上，在抑郁症患者脑中，广泛存在异常的氧化应激标记物，包括脂质过氧化产物丙二醛、DNA损伤产物8-羟基脱氧鸟苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG）及一氧化氮水平升高，并且抑郁患者的抗氧化物水平降低[19]。在衰老的大脑中，氧化应激水平升高，蛋白质和DNA也是活性氧的目标[20]。有研究显示，在重度抑郁症患者的大脑的布罗德曼第10区中DNA氧化水平升高[21]。这些都说明氧化应激在抑郁症患者的发病机制中的重要影响因素。

在PM2.5诱导的人支气管上皮细胞损害的模型中，细胞存活率显著降低，而用芍药苷处理后逆转了细胞存活率的降低，同时上清液中丙二醛和细胞内活性氧水平也降低，这表明芍药苷对PM2.5损害的人支气管上皮细胞有保护作用，并且其作用机制可能是芍药苷发挥的抗氧化作用[22]。在患有大脑认知功能障碍的动物模型中活性氧含量增加，细胞活力下降。而中、高浓度的芍药苷都能使皮质神经元内活性氧产生减少。这表明芍药苷可以抵抗神经元氧化应激反应，减少或抑制活性氧表达[23]。这些实验都提示芍药苷具有神经保护作用。

4 抑制细胞凋亡

神经元细胞凋亡在维持组织稳态起着关键的作用，它也是抑郁症的发病的原因之一。在临床研究表明，抑郁症患者的神经元细胞包体大小显著减小，神经元凋亡增加[24,25]。动物实验发现慢性应激可诱导皮质和海马中神经元凋亡和减少神经发生，导致海马体积减少[26]。一些研究证实，有些中草药可以通过减少神经元凋亡和促进海马神经发生来改善抑郁症[27,28]。

在慢性不可预知应激（CUMS）抑郁模型中，实验研究逍遥散中芍药苷的抗抑郁作用效果，结果显示，芍药苷可以逆转抑郁大鼠模型中的海马神经元凋亡，芍药苷还可以上调CUMS模型中miR-29b基因表达，miR-29b是逍遥散发挥神经保护作用的靶点[29]。在利血平诱导的小鼠急性抑郁模型中，芍药苷显著提高了抑郁小鼠的强迫游泳的不动时间和悬尾实验的不动时间，此外芍药苷治疗逆转了利血平诱导的抑郁小鼠CA1神经元内树突棘的减少[30]。这些都提示芍药苷具有抗抑郁作用。

5 抑制神经炎症

神经炎症是与重度抑郁症的三个神经生物学相关因素相互作用的关键因素：大脑血清素的消耗、下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调和成人连续生产的改变海马齿状回中产生的神经元[31]。炎症反应可诱发许多种脑损伤反应，包括神经退行性疾病在内，是长期持续性的反应。炎症反应的发生也会伴随着小胶质细胞的激活，而过度激活也会有害。在抑郁症患者中，脑脊液或血清中促炎细胞因子如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的浓度升高[32,33]。

成纤维细胞生长因子2(FGF-2)是一种多功能生长因子，在细胞发育中起着至关重要的作用。FGF-2小胶质细胞活化和促炎细胞因子释放有抑制作用[34]，而脂多糖诱导的使神经炎症FGF-2水平降低[35]。在脂多糖诱导的小鼠抑郁模型中，芍药苷降低脂多糖诱导小鼠海马中的促炎细胞因子水平和小胶质细胞活化，提高了神经元FGF-2的水平和树突棘的密度，并且表明芍药苷的作用需要FGF-2/FGFR1活化[36]。还有实验显示，芍药苷可以显著减轻单侧坐骨神经袖带引起的痛觉过敏和抑郁行为，降低促炎细胞因子水平，抑制小胶质细胞过度激活。此外芍药苷还能下调海马中TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白的表达水平[37]。这些实验都证实了芍药苷能够用于抑郁症的治疗并且发挥对海马神经元的保护作用。

6 结论

总之，我们对芍药苷治疗抑郁的有关体内体外实验，都证实了芍药苷显著改善模型动物的抑郁症状，在神经元损伤模型中，芍药苷通过抑制氧化应激、神经元凋亡和抑制神经炎症等保护不同毒素引起的神经元损伤。

虽然许多实验证实了芍药苷的抗抑郁作用，但也存在一些问题。例如，芍药苷是一种具有低脂肪溶解度的亲水性化合物，很难穿过血脑屏障[38]。因此，未来需要更多的实验来发现芍药苷的新的神经保护作用，探索芍药苷顺利通过血脑屏障的新途径，提高芍药苷的抗抑郁作用，并优化治疗方案。寻找治疗抑郁症的最佳芍药苷浓度和剂量也是必要的。最重要的是，芍药苷可以作为抑郁症非常有效的治疗靶点。我们希望通过其他相关实验弥补不足，尽快将芍药苷应用于抑郁症的临床治疗。