GM-CSF联合大分割调强放疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性研究

江 红，王号号，毛红森

（徐州市贾汪区人民医院肿瘤放化疗科，江苏 徐州 221011）

非小细胞肺癌（non-small celllung cancer，NSCLC）是临床较为常见的肺癌类型之一，在所有肺癌中占比超过80%[1]。NSCLC 患者的早期临床症状较为隐匿，大多数患者确诊时病情已处于中晚期，出现肿瘤多处转移，从而延误了最佳治疗时机[2]。目前临床上治疗NSCLC 的标准方案为铂类联合吉西他滨化疗，但易导致患者出现骨髓抑制、免疫功能异常等一系列不良反应，以至于化疗中断，影响患者的临床疗效，严重时甚至可危及患者的生命安全[3-4]。近年来随着临床放疗技术的不断进步，大分割调强放疗（intensitymodulated radiotherapy，IMRT）在恶性肿瘤的治疗中逐渐得到应用。与常规放疗相比，IMRT 具有治疗时间短、单次生物剂量较高等优势，同时能有效抑制肿瘤的再次增殖，并可提高传统化疗方案的敏感性，对提升肿瘤局部控制率及患者生存率的临床效果较好[5-6]。目前IMRT 已在临床多种恶性肿瘤的治疗中得到应用，但其对晚期NSCLC 的治疗效果尚未明确，有待于进一步探究[7]。既往的研究表明，粒细胞- 巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony factor，GM-CSF）在三种不同的肿瘤模型中均表现出持续、特异的抗肿瘤免疫活性[8]，但目前其在NSCLC 中的应用仍有限，有效性和安全性仍有一定争议。鉴于此，本研究探讨了GM-CSF 联合IMRT 治疗晚期NSCLC 的疗效及安全性，以期为临床上治疗晚期NSCLC 提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年1 月我院收治的晚期NSCLC 患者84 例参与研究。纳入标准：（1）满足NSCLC 的相关诊断标准[9]，且经病理学检查得到确诊；（2）年龄在24 ～70 岁之间；（3）预计生存时间超过3 个月；（4）对本研究方案充分了解后自愿签署同意书。排除标准：（1）伴有其他恶性肿瘤；（2）入组前接受过其他方案治疗；（3）合并精神疾病，或治疗依从性较差；（4）存在放疗禁忌证。以随机数表法将其分成对照组与联合组，各42 例。对照组中男25 例，女17 例；年龄24 ～70 岁，平均年龄（53.74±4.28）岁；卡氏功能（Karnofsky performance status，KPS）评分70 ～80 分，平均KPS 评分（76.39±2.17）分；病理类型：鳞状细胞癌（鳞癌）26 例，腺癌16 例；病灶位置：左肺21 例，右肺21 例；临床分期：Ⅲa 期23 例，Ⅲb 期19 例。联合组中男23 例，女19 例；年龄25 ～70 岁，平均年龄（53.89±4.34）岁；KPS 评分70 ～82 分，平均KPS 评分（76.41±2.33）分；病理类型：鳞癌27 例，腺癌15 例；病灶位置：左肺20例，右肺22 例；临床分期：Ⅲa 期25 例，Ⅲb 期17例。两组上述一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），数据分布较均衡。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 对照组 给予本组IMRT，具体方法如下：指导患者取仰卧位，嘱其在治疗过程中保持均匀呼吸。使用专用定位膜将患者的体位固定，给予CT 扫描后，由放疗医师勾画病灶并进行定位。通过实施图像数字化分析后确定放疗靶区，主要包括肿瘤靶区、临床靶区以及计划靶区。放疗剂量设为3.3 ～3.5 Gy/ 次，总剂量控制在60 Gy 左右，1 次/d，5 次/ 周，持续治疗3 个月。

1.2.2 联合组 本组在对照组的基础上予以GM-CSF进行联合治疗，具体方法如下：在IMRT（方法同对照组）结束后24 h 皮下注射或静脉滴注GM-CSF，用药剂量为100 μg/d，持续治疗3 个月。

1.3 疗效判定标准与观察指标

（1）比较两组的临床疗效。按照以下标准[10]判定疗效：完全缓解（complete remission，CR）：经治疗病灶完全消失，且持续时间在一个月以上；部分缓解（partial remission，PR）：经治疗病灶减小≥50%，且持续时间在一个月以上；稳定（stable disease，SD）：经治疗病灶减小＜50% 或增大＜20%，且持续时间在一个月以上；进展（progressive disease，PD）：经治疗病灶增大≥20%，或出现新病灶。临床总有效率=CR 率+PR 率。（2）比较两组治疗前后的血清肿瘤标志物水平。分别于治疗前后采集患者的空腹静脉血5 mL，于室温下静止15 min 后对血液样品进行离心处理（转速设为3500 r/min），分离出血清。采用酶联免疫法检测血清中糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、细 胞 角 蛋白19 片 段（cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1，CY211）、 癌 胚 抗 原（carrcino-embryonic antigen，CEA）、 糖 链 抗 原199（carbohydrate antigen 199，CA199） 及 鳞 状 上 皮 细 胞 癌 抗 原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）的水平。（3）比较两组治疗前后的白细胞（white blood cell，WBC）计数。分别于治疗前及治疗1 个月、2 个月、3 个月后采集患者的静脉血进行血常规检查，观察WBC 计数的变化情况。（4）统计治疗期间两组不良反应的发生情况，包括贫血、肝损伤、胃肠道反应、放射性皮炎、肺炎等。

1.4 统计学方法

研究数据收集和整理后经软件SPSS 22.0 完成分析，临床疗效等计数资料以百分比形式呈现，采用χ²检验。血清肿瘤标志物水平等计量资料以x±s形式呈现，组间对比采用独立样本t检验，组内对比采用配对样本t检验，多个时间点WBC 计数变化比较采用重复测量数据方差分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

联合组的临床总有效率为83.33%，显著高于对照组的64.29%（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组临床疗效的比较[例（%）]

2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较

治 疗 前， 两 组 血 清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组血清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平均降低，且联合组均显著低于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

表2 两组治疗前后血清肿瘤标志物水平的比较（±s）

注：* 与本组治疗前比较，P ＜0.05。

CA125（KU/L） CY211（μg/L） CEA（μg/L） CA199（KU/L） SCC（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组（n=42）53.14±4.74 34.85±2.59* 20.06±2.38 6.25±1.03* 39.19±3.58 25.25±1.73* 52.71±4.96 35.16±2.72* 3.84±0.85 1.74±0.38*联合组（n=42）53.38±4.91 29.76±2.11* 19.89±2.17 4.80±0.87* 38.76±3.27 19.21±1.29* 52.59±4.83 30.27±2.34* 3.81±0.83 1.12±0.14*t 值 0.228 9.874 0.342 6.970 0.575 18.139 0.112 8.832 0.164 9.922 P 值 0.820 ＜0.001 0.733 ＜0.001 0.567 ＜0.001 0.911 ＜0.001 0.870 ＜0.001组别

2.3 两组治疗前后WBC 计数的比较

治疗前，两组的WBC 计数比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗1 个月后，两组的WBC 计数均有所降低，联合组在治疗2 个月后WBC 计数开始回升，对照组则在治疗3 个月后WBC 计数开始回升，且治疗1 个月、2 个月、3 个月后联合组的WBC 计数均显著高于对照组（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后WBC 计数的比较（±s，×109/L）

表3 两组治疗前后WBC 计数的比较（±s，×109/L）

注：经重复测量数据方差分析，F 组间=36.210，F 时点=41.523，F 交互=19.221，P 均≤0.001。

组别 WBC计数治疗前 治疗1个月后 治疗2个月后 治疗3个月后对照组（n=42） 5.78±1.74 4.84±0.92 4.02±0.73 5.64±1.18联合组（n=42） 5.72±1.71 5.47±1.06 5.75±1.80 6.52±1.87 t 值 0.159 2.909 5.772 2.579 P 值 0.874 0.005 ＜0.001 0.012

2.4 两组治疗期间不良反应发生情况的比较

两组治疗期间贫血、肝损伤、胃肠道反应、放射性皮炎、放射性肺炎的发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。详见表4。

表4 两组治疗期间不良反应发生情况的比较[例（%）]

3 讨论

相关的研究表明，肺癌已成为我国致死率最高的一类恶性肿瘤，且其发病率与致死率呈现逐年上升的趋势[11]。NSCLC 作为异质性疾病的一种，临床常采用局部放疗的方式进行治疗，但已有相关研究[12]表明，NSCLC 患者接受放疗后的3 年生存率仅有10%。IMRT 与传统放疗相比，适用性更广，对于具有手术禁忌证、早期NSCLC 术后放疗以及晚期NSCLC 局部放疗等均有良好的疗效，因此其临床应用率逐渐增高[13-14]。但放疗会损伤NSCLC 患者的造血系统，造成骨髓抑制，从而可对治疗过程造成不良影响[15]。GM-CSF 是一种多功能造血生长因子，可促进红细胞、巨噬细胞及中性粒细胞的生成，有效减轻患者放疗后的骨髓抑制情况，同时对于白细胞减少症也有较好的疗效[16]。

本研究结果显示，联合组的临床总有效率为83.33%，显著高于对照组的64.29%（P＜0.05）；治 疗 后 两 组 血 清CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 的水平均降低，且联合组均显著低于对照组（P＜0.05）。 提 示GM-CSF 联 合IMRT 治 疗 晚 期NSCLC 疗效确切，能有效降低患者的血清肿瘤标志物 水 平。CA125、CY211、CEA、CA199、SCC 等 血清肿瘤标志物水平与肿瘤的发生发展密切相关，一般在恶性肿瘤患者中呈高表达状态。邓亮等[17]研究显示，IMRT 治疗可降低晚期NSCLC 患者的肿瘤标志物水平，这与本研究结果具有一致性。究其原因主要是，IMRT 可直接对肿瘤细胞起到杀伤作用，促进肿瘤细胞凋亡，此过程会伴随肿瘤相关抗原的释放，而给予GM-CSF 治疗可增加机体的抗原提呈作用，进而增加具有抗肿瘤免疫效应的T 淋巴细胞的活性。二者联合使用，提高了患者的临床疗效，显著降低了血清肿瘤标志物水平。本研究结果显示，两组治疗1 个月后的WBC 计数均有所降低，联合组在治疗2 个月后WBC计数开始回升，而对照组则在治疗3 个月后开始回升，且治疗1 个月、2 个月、3 个月后联合组的WBC 计数均显著高于对照组（P＜0.05）。提示GM-CSF 联合IMRT 治疗能抑制晚期NSCLC 患者WBC 的降低。究其原因可能是，GM-CSF 作为一种免疫刺激因子，能够诱导相关巨噬细胞的增殖及分化，从而提高T 辅助细胞的免疫功能，上调抗肿瘤细胞的免疫活性，同时GM-CSF 也能进一步促进放疗后WBC 的恢复，对放疗所导致的骨髓抑制起到较好的改善作用。本研究结果显示，两组治疗期间各不良反应的发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。提示GM-CSF 联合IMRT 治疗晚期NSCLC 不会增加患者的不良反应，安全性较高。本研究的局限性在于样本量较小，因此在今后的研究中需进一步扩大样本量，以验证GM-CSF 联合IMRT 治疗晚期NSCLC 的疗效。

综上所述，GM-CSF 联合IMRT 治疗晚期NSCLC疗效确切，能降低血清肿瘤标志物水平，并抑制WBC 降低，安全可靠。