尼莫地平辅助治疗2型糖尿病周围神经病变的疗效及对患者血清神经标志物及FGF21的影响

路玉洁，南飞宁，高翠贤，邹湘君

陕西省第四人民医院消化内分泌科，陕西 西安 710043

我国2型糖尿病的患病率目前呈现逐年增长的趋势。在2 型糖尿病的并发症中，糖尿病周围神经病变最为常见。相关研究显示，2 型糖尿病患者发生糖尿病周围神经病变的概率可达51.1%左右[1]。糖尿病周围神经病变可直接影响患者的中枢神经、周围神经，造成肢体疼痛、麻木、感觉异常，病情严重者甚至出现残疾[2-3]。临床上针对2型糖尿病周围神经病变患者的治疗目的在于有效缓解临床症状、促进神经损伤恢复等。尼莫地平属于钙拮抗剂，既往多应用于脑血管疾病患者的治疗，可起到改善缺氧缺血、保护神经等作用[4-5]。本研究将观察尼莫地平辅助治疗对2型糖尿病周围神经病变的疗效，并探讨其对患者血清神经标志物及成纤维细胞生长因子(FGF21)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1 月至2021 年12月陕西省第四人民医院收治的92 例2 型糖尿病周围神经病变患者为研究对象。纳入标准：(1)符合《中国2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》[6]中2 型糖尿病周围神经病变的诊断标准；(2)年龄40～80 岁；(3)意识清晰，可配合治疗。排除标准：(1)合并糖尿病其余严重并发症；(2)由于中毒、遗传、药物等所导致的神经病变；(3)合并内分泌系统功能、自身免疫系统功能障碍；(4)合并其余动静脉血管疾病，如静脉栓塞、淋巴管炎等；(5)合并急慢性感染；(6)长期服用糖皮质激素；(7)伴有精神、神经系统病变。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组46 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规处理措施，包括适当运动、合理饮食、维持血糖稳定等。对照组患者联合甲钴胺注射液(规格1 mL：0.5 mg，厂家：石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20055382)治疗，肌肉注射，剂量0.5 mg，1 次/d。观察组患者在对照组基础上联合尼莫地平(规格20 mg，厂家：国药准字H20003010，拜耳医药保健有限公司)口服，每次40 mg，3 次/d。所有患者均持续接受4 周的治疗。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)临床疗效：比较两组患者治疗4 周后的临床疗效。显效：患者自觉症状基本消失，腱反射正常，神经传导速度得到＞5 m/s 的增加；有效：患者自觉症状缓解，腱反射基本正常，神经传导速度得到3～5 m/s 的增加；无效：未满足以上标准，甚至病情加重[7]；总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。(2)神经传导速度：比较两组患者治疗前及治疗4周后的神经传导速度。使用肌电诱发电位仪MEB-9200K 型(上海伊沐医疗器械有限公司)进行测定，指标包括感觉神经传导速度(SNCV)、运动神经传导速度(MNCV)进行测定，检测部位分别为正中神经、腓总神经，结果取双侧肢体的平均值。(3)血清神经标志物、FGF21 水平：比较两组患者治疗前及治疗4 周后血清神经标志物、FGF21 水平。采集所有患者的空腹静脉晨血5 mL，常规离心处理(3 500 r/min 转速，10 min)，留取上层血清液，血清神经标志物指标包括磷髓脂碱性蛋白(MBP)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经生长因子(NGF)，各神经标志物及FGF21水平均采用酶联免疫吸附试剂盒检测，试剂盒购于武汉伊莱瑞特公司。(4)不良反应：比较两组患者治疗期间的胃肠道不适、食欲不振、头晕、血压降低等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS26.0 软件包进行数据统计学分析。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的临床疗效总有效率为89.13%，明显高于对照组的69.57%，差异有统计学意义(χ2=5.373，P=0.020＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的神经传导速度比较 治疗后，两组患者的神经传导速度明显快于治疗治疗前，且观察组患者的正中神经SNCV、腓总神经SNCV、正中神经MNCV、腓总神经MNCV 明显快于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的神经传导速度比较(，m/s)Table 3 Comparison of nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment(，m/s)

表3 两组患者治疗前后的神经传导速度比较(，m/s)Table 3 Comparison of nerve conduction velocity between the two groups before and after treatment(，m/s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.3 两组患者治疗前后的血清神经标志物和FG21 水平比较 治疗后，两组患者血清MBP、FGF21水平明显低于治疗前，BDNF、NGF 明显高于治疗前，且观察组患者血清MBP、FGF21 水平明显低于对照组，BDNF、NGF 明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清神经标志物和FGF21水平比较()Table 4 Comparison of serum neurological markers and FGF21 levels between the two groups before and after treatment()

表4 两组患者治疗前后的血清神经标志物和FGF21水平比较()Table 4 Comparison of serum neurological markers and FGF21 levels between the two groups before and after treatment()

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者的总不良反应发生率为15.22%，略高于对照组的10.87%，差异无统计学意义(χ2=0.383，P=0.536＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 讨论

2 型糖尿病周围神经病变的发病机制涉及到诸多环节，例如长期高血糖刺激、机体代谢紊乱、炎症及氧化刺激、神经营养不足等，在各种因素的共同作用下，可直接或间接地损伤神经细胞，导致神经传导速度减慢，病情严重者甚至丧失神经功能，影响预后[8-9]。

神经标志物在2型糖尿病周围神经病变的病情变化中作用关键。MBP 主要位于髓鞘、髓核之中，当机体神经系统被破坏后，可累及髓鞘造成，促使MBP 大量释放入血，对MBP的检测可了解糖尿病周围神经病变患者的病情程度。BDNF、NGF 均属于神经营养家族成员，其中BDNF 对神经元的发育具有良性调节作用，可保护神经系统功能，NGF 则可促进外周及中枢神经元的生长、成熟、分化等过程，保证神经系统维持正常的功能，修复神经功能损伤。在2 型糖尿病周围神经病变患者中BDNF、NGF的表达一般较低，积极提高其表达有助于促进神经功能修复[10-11]。FGF21 是近年来新发现的一种对内分泌代谢有调节作用的因子，其能够促进红系衍生的核因子2 相关因子2(Nrf2)从细胞质进入细胞核，增加抗氧化基因的表达，启动机体的抗氧化防御系统。相关研究显示，FGF21 可通过调节机体氧化应激的作用来缓解外周神经损伤，且在2 型糖尿病周围神经病变患者的血清中，FGF21 水平出现明显升高，这属于一种机体对氧化应激反应所做出的代偿性反应[12]。

甲钴胺是2型糖尿病周围神经病变患者治疗的常用药物，属于维生素B12 药物，具有神经修复作用，有助于改善患者周围神经病变症状，但单独用药的疗效尚可提升[13]。尼莫地平在临床上具有强效的扩张血管作用，且能积极调节神经的缺氧缺血状态，促进神经血流量恢复。有研究显示，尼莫地平对血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)的表达具有调节作用，有助于促进脑血管患者神经功能的改善[14]。也有报道指出，尼莫地平能促进糖尿病周围神经病变患者的神经传导速度恢复，从而进一步提高临床疗效[15]。但该试验未能分析确切的作用机制。

本研究结果显示，联合尼莫地平辅助治疗的患者血清神经标志物及FGF21 水平的改善程度更明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)。经分析，尼莫地平对神经元具有保护效应，在调节机体钙内流的同时可增加神经组织的血流量，加强轴突的重塑性，减少神经异常的自发性活动，从而促进神经组织修复，调节血清MBP、BDNF、NGF 水平的表达；倪菁等[16]实验中也得出了相似结论。尼莫地平具有扩张血管作用，能积极缓解患者神经血管的缺氧缺血性损伤所带来的氧化应激反应，降低血清FGF21 的表达。此外，本研究结果也显示，联合尼莫地平治疗的患者神经传导速度恢复更好，临床疗效总有效率也更高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。主要原因是由于联合尼莫地平辅治疗在调节神经标志物水平后可促进神经组织修复，改善患者运动及神经体系功能，且积极的抗氧化作用也能够改善组织微循环，促进侧支循环形成，对神经血管起到保护作用，促进患者病情恢复。然而本研究也有不足之处，碍于时间限制，未能持续性地分析对患者更远期的疗效及长期用药的安全性等，今后也有待持续开展更高质量的试验。

综上所述，尼莫地平辅助治疗2 型糖尿病周围神经病变患者的效果明显，可有效调节血清神经标志物及FGF21水平的表达，改善神经传导速度，安全可靠，具有较高的临床应用价值。