依达拉奉右莰醇联合溶栓治疗对急性缺血性脑卒中患者的神经功能保护作用及机制研究

陈小妮，谭会会，陈蕊

西安市第三医院神经内科，陕西 西安 710021

急性缺血性脑卒中是神经内科中比较为常见的疾病，其可直接损伤脑组织和神经功能，给患者的生活质量以及生命安全等均带来严重的威胁[1-2]。目前对于急性缺血性脑卒中患者最有效的治疗方式是溶栓治疗，其能够早期促进血管再通、促进神经功能恢复[3]，而溶栓治疗后的神经保护治疗也占据着重要地位。依达拉奉是急性缺血性脑卒中患者溶栓后的常用药物，具有清除自由基、保护脑卒中等作用，但总体的疗效尚有待提升[4]。依达拉奉右莰醇是我国新上市的Ⅰ类创新药物，主要成分不仅包括依达拉奉，还添加了右莰醇结构。有研究认为，与单方面的依达拉奉相比，依达拉奉右莰醇的神经保护作用更加明显，有着较好的临床应用前景[5]。本研究旨在观察依达拉奉右莰醇联合溶栓治疗急性缺血性脑卒中的效果，并分析其神经保护的作用机制。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年12月至2022年1月西安市第三医院神经内科收治的90 例急性缺血性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准：(1)通过头颅CT、MRI 等影像学手段检查确诊为缺血性脑卒中[6]；(2)发病至入院时间＜6 h，具有溶栓治疗适应证；(3)初次接受治疗；(4)年龄18～75岁。排除标准：(1)血液系统功能异常、凝血功能障碍等，或有出血倾向；(2)同时合并其余血管类疾病；(3)因外伤等因素所致的脑卒中；(4)伴有其余重要组织器官功能障碍者；(5)既往接受过颅脑手术者；(6)合并全身感染者；(7)伴有恶性肿瘤者；(8)对研究药物有已知过敏史；(9)处于妊娠期、哺乳期者；(10)精神功能异常者；(11)有溶栓禁忌证者。按随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组45例。两组患者的一般资料情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属均知情并签署同意书。

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

表1 两组患者的一般资料比较[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

1.2 治疗方法 两组患者入院后进行常规治疗，包括营养神经、改善循环、控制血糖血压等；使用阿替普酶(厂家：德国勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字S20110052)进行静脉溶栓，使用剂量0.9 mg/kg。对照组患者在溶栓治疗后，使用依达拉奉注射液(规格30 mg，厂家：南京先声东元制药有限公司，国药准字H20050280)治疗，静脉滴注，30 mg/次，2次/d。观察组患者在溶栓治疗后使用依达拉奉右莰醇注射用浓溶液(规格5 mL：10 mg：2.5 mg，厂家：南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007)治疗，静脉滴注，30 mg/次，2次/d。两组患者均连续治疗两周。

1.3 观察指标与评价方法 (1)临床疗效：治疗两周后比较两组患者临床疗效。根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[7]的变化评价，NIHSS评分改善率=(治疗后NIHSS 评分-治疗前NIHSS 评分)/治疗前NIHSS评分×100%。治愈：NIHSS评分的改善率≥90%，显效：NIHSS 评分的改善率≥45%且＜90%；有效：NIHSS 评分的改善率≥18%且＜45%；无效：NIHSS评分的改善率不足18%，或增加；总有效率=治愈+显效+有效。(2)NIHSS评分、巴氏量表(Barthel指数)：比较两组患者治疗前及治疗两周后NIHSS 评分、Barthel指数。其中NIHSS 评分评估患者的神经功能，满分42 分，结果越高则表示神经功能越差。Barthel指数主要评价患者的日常生活能力，满分100分，结果越高则表示效果越好[8]。(3)氧化应激、炎症因子：采集两组患者治疗前及治疗两周后空腹静脉血共计7 mL，常规离心处理(转速3 000 r/min，时间10 min)，提取血清备检；氧化应激检测指标为：谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)(比色法)、超氧化物歧化酶(SOD)(比色法)、丙二醛(MDA)(黄嘌呤氧化法)，试剂盒均由上海一研生物科技有限公司提供；炎症因子检测指标为：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)，均使用酶联免疫法(南京建成生物工程研究所)测定。(4)不良反应：比较两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS26.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t 检验，计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 观察组患者的临床治疗总有效率为91.11%，明显高于对照组的73.33%，差异有统计学意义(χ2=4.865，P=0.027＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 两组患者治疗前后的NIHSS 评分、Barthel指数比较 治疗前，两组患者的NIHSS 评分、Barthel指数比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。与治疗前比较，两组患者治疗后的NIHSS 评分均降低、Barthel 指数显著升高，且观察组患者的NIHSS评分明显低于对照，Barthel 指数明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的NIHSS评分、Barthel指数比较(，分)Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index before and after treatment between the two groups(,points)

表3 两组患者治疗前后的NIHSS评分、Barthel指数比较(，分)Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index before and after treatment between the two groups(,points)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.3 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较 治疗前，两组患者的GSH-Px、SOD比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组患者的GSH-Px、SOD 较治疗前均升高，MDA均降低，且观察组患者治疗后的GSH-Px、SOD 明显高于对照组，MDA 明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较()Table 4 Comparison of oxidative stress indexes before and after treatment between the two groups()

表4 两组患者治疗前后的氧化应激指标比较()Table 4 Comparison of oxidative stress indexes before and after treatment between the two groups()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.4 两组患者治疗前后的炎症因子指标比较 治疗前，两组患者的TNF-α、IL-1β水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组患者的TNF-α、IL-1β较治疗前均明显降低，且观察组患者治疗后的TNF-α、IL-1β明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后的炎症因子指标比较()Table 5 Comparison of inflammatory factor indexes before and after treatment between the two groups()

表5 两组患者治疗前后的炎症因子指标比较()Table 5 Comparison of inflammatory factor indexes before and after treatment between the two groups()

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.5 两组患者的不良反应比较 治疗期间，两组患者均无明显不良反应出现。

3 讨论

急性缺血性脑卒中近年来在临床上的发病率也越来越高，如何有效的救治患者已成为全球医学界的重点难题。在有效的时间窗内开展静脉溶栓是急性缺血性脑卒中的重要治疗方案，能有效改善患者神经功能、提高预后[9-10]。

目前较多研究认为，氧化应激反应、炎症因子大量释放是急性缺血性脑卒中患者病情进展的重要环节，与患者的预后密切相关[11-12]。然而溶栓治疗具有一定的刺激性，会加重机体的氧化应激反应和炎症程度，不利于病情的早期恢复。在氧化应激指标中，GSH-Px 主要分泌来自于线粒体、细胞质，有着强大的清除自由基效果；SOD是自由基清除过程中的抗氧化活性酶；MDA 则是一种机体脂质过氧化反应过程中的产物。炎症因子中，TNF-α对巨噬细胞可产生激活作用，从而加剧机体炎症反应程度；在急性缺血性脑卒中脑组织损伤后，IL-1β可加重组织炎症反应，导致神经元凋亡。因此，积极缓解急性缺血性脑卒中患者溶栓治疗后的氧化应激反应及炎症反应显得十分重要。

依达拉奉属于一类自由基清除剂，对羟自由基、过氧亚硝酸根离子、一氧化氮自由基等物质均能产生清除作用，可缓解氧化应激损伤，保护患者的神经功能[13]。但依达拉奉的抗炎效果稍有不足。随着医学技术的不断进步，依达拉奉右莰醇的研发也为急性缺血性脑卒中患者的治疗提供了新思路，该药物主要成分包括依达拉奉、右莰醇，配比组成4∶1，不仅具有依达拉奉的自由基清除效果，还添加了右莰醇的抗炎效果。有试验在急性前循环脑梗死血管开通良好的患者中分别使用依达拉奉、依达拉奉右莰醇治疗，结果显示依达拉奉右莰醇的疗效更好，其机制和氧自由基清除效果更优异相关[14]。也有报道发现，依达拉奉右莰醇在治疗脑梗死合并糖尿病患者中的效果明显，主要作用和改善脑组织血流动力学、缓解氧化应激程度、降低炎症因子等相关[15]。

本研究结果显示，使用依达拉奉右莰醇治疗的患者血清GSH-Px、SOD、MDA、TNF-α、IL-1β的改善程度更明显，且NIHSS评分结果更低、Barthel指数更高，临床疗效总有效率也高于使用依达拉奉的患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)。经分析，依达拉奉右莰醇有着强效的自由基清除效果，可抑制神经细胞、血管内皮细胞等中的脂质过氧化反应程度，能缓解氧化应激对相关组织细胞的刺激，从而减轻脑损伤。右莰醇作为一种双环单萜类物质，对炎症因子例如白细胞介素(IL)等具有抑制作用，有助于缓解脑组织的炎症反应，同时其能够激活γ-氨基丁酸A型受体，对血-脑脊液屏障产生保护作用，帮助患者神经功能的早期恢复。有动物研究也显示，依达拉奉右莰醇可对核转录因子(NF-κB)信号通路具有抑制作用，可降低下游炎症因子TNF-α、IL-1β的表达，保护血脑屏障，修复神经元损伤[16]。依达拉奉右莰醇的两种有效成分通过多靶点的作用机制，相互协同、相互促进，进一步阻碍氧自由基、炎症因子之间的相互结合，提高对脑组织的保护效果，积极促进神经功能恢复，提高疗效。此外，在不良反应方面，依达拉奉右莰醇的不良反应也未明显增加，显示出较好的应用安全性。然而本研究也有不足，例如未从血管内皮因子、神经血管因子等方面分析依达拉奉右莰醇的作用机制等，且碍于时间影响，未能观察对患者更远期生活质量、神经功能的影响，今后将持续性地开展更高质量的研究。

综上所述，依达拉奉右莰醇联合溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者的效果显著，其可有效促进患者神经功能恢复，其机制可能与缓解氧化应激损伤、抑制炎症反应等相关。