剖宫产瘢痕妊娠发病机制的研究进展

谢秋群

桂林市人民医院妇科，广西桂林 541002

剖宫产瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy, CSP）指受精卵着床于前次剖宫产子宫切口瘢痕处的一种异位妊娠，继续妊娠至中孕期可导致胎盘植入，如并发有胎盘前置，中晚孕期则可形成所谓的凶险性前置胎盘[1]。CSP 临床表现无特异性，早期易误诊，人工流产手术时可能出现大出血、子宫瘢痕穿孔、膀胱损伤等并发症，严重的情况下甚至要切除子宫，严重损害女性的生殖健康。随着剖宫产数量的增加，诊断方法的进步，CSP 患病率逐渐上升。本文就有关CSP 的临床发病机制的研究进展做一综述，旨在加强和提高对该病的认识，有助于合理选择剖宫产时机及规范手术操作，减少CSP 及其引发的并发症的发生风险，保护患者的生育健康。

1 CSP 的发生机制

1.1 剖宫产切口愈合不良

剖宫产手术导致子宫下段肌层及子宫内膜连续性中断，经缝合后子宫下段通常愈合良好。但在有些剖宫产手术后，由于子宫切口缝合技术差异、切口感染、术后贫血等因素[2-4]，使剖宫产切口处的血液灌注和氧合减少，可能导致切口肌层边缘血管断流，部分肌层组织发生缺血性坏死而致创面愈合不良，形成子宫下段前壁剖宫产瘢痕缺损。与阴道分娩的妇女相比[5]，剖宫产术后子宫血管阻力增加，从而减少流向子宫内膜的血流量。瘢痕组织周围的血液循环受损，阻碍了瘢痕内的血管生成，进而导致永久性局灶性肌层变性，以及瘢痕区上皮细胞化生减少或缺失。这些缺损通常在子宫下段形成通向宫腔的裂隙或窦道，这种窦道可以是内膜及浅表肌层的小缺损，也可以是深达深肌层甚至浆膜层的缺损。再次妊娠时，受精卵下移到子宫瘢痕处，可能通过瘢痕裂隙或窦道侵入子宫内膜完成着床。剖宫产瘢痕中的这种缺陷甚至在剖宫产后数年仍可被发现[6]。有研究显示，在既往有剖宫产史的女性中，经阴道超声检查发现产后子宫肌层有不同程度瘢痕缺损的占20%~65%[7]。瘢痕周围的肌层纤维常表现为玻璃化或退行性改变，伴有局部纤维组织增加和炎性细胞浸润。由于瘢痕区黏膜层上皮化不良，滋养层细胞广泛地侵入蜕膜，进入肌层，达到其下的血管和深部的肌层组织。当然，滋养层细胞的这种肌层侵入变化也可能与子宫切口愈合不良所致的子宫肌层内环境变化有关。

1.2 瘢痕区蜕膜化缺陷

剖宫产后的人工流产史是CSP 的独立危险因素。剖宫产损伤子宫内膜基底层，子宫内膜基底层腺上皮细胞缺失，无法修复内膜功能层，引起瘢痕区再上皮化的缺失。反复妊娠后流产会损伤子宫内膜或肌层，尤其是剖宫产后反复流产，会增加对子宫前壁完整性的损伤[8]。Jauniaux E 等[9]研究发现，在瘢痕区子宫内膜再生缺陷时，滋养细胞和绒毛组织可以深入侵入子宫肌层，包括其循环，甚至可能到达周围的盆腔器官。瘢痕妊娠时蜕膜的完全或部分缺失是胎盘植入的组织学特征，在这些情况下，蜕膜往往被疏松结缔组织取代，分隔胎盘绒毛与子宫肌纤维的尼塔布赫带层经常变薄和不规则，有时可以完全消失。子宫肌层局部可变薄，肌纤维呈退行性改变伴纤维化和炎性细胞浸润，但浸润性绒毛在形态上通常是正常的。子宫瘢痕后的蜕膜缺损也可能对早期植入的绒毛外滋养细胞（extra-villous trophoblast, EVT）组织迁移深度以及囊胚优先附着于瘢痕组织产生不利影响。这种损伤主要影响瘢痕区域组织的生物学特性，为囊胚优先附着于瘢痕组织创造条件，并对瘢痕周围子宫内膜的蜕膜化产生继发性影响[10]。在妊娠早期，胎盘的发育尚缺乏母体动脉供应，因此，胎盘的生长和侵袭可能受到子宫内膜腺体释放的蛋白的调控，如表皮生长因素（epidermal growth factor, EGF)、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, vEGF)或白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor, LIF)，这些蛋白通常被认为是植入的关键调控因子。蜕膜细胞能产生多种抑制蛋白，如TGFβ 家族成员、干扰素-γ、内皮抑素、神经激肽B-10 或肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α, TNFα）来微调和限制滋养层的侵袭程度。与间质滋养细胞密切接触的不同蜕膜细胞类型，即蜕膜基质细胞、子宫自然杀伤细胞和巨噬细胞，亦可以旁分泌的方式调节这些过程。Kudo Y 等[11]研究发现，在正常蜕膜中吲哚胺2,3-双加氧酶的表达可以正常控制滋养层细胞的侵袭，在瘢痕妊娠时，由于着床处子宫内膜损伤致底蜕膜发育不良或缺如，吲哚胺2,3-双加氧酶的表达缺失，妊娠期的滋养细胞将直接侵犯子宫肌层，绒毛直接植入子宫肌层。在未被蜕膜覆盖的肌层找到滋养细胞浸润，而在离蜕膜较深的肌层内没有发现滋养细胞浸润。这些结果提示吲哚胺2,3-双加氧酶在蜕膜中的表达可以正常控制滋养层的侵袭，而蜕膜缺失的情况下吲哚胺2,3-双加氧酶的表达缺失可能参与了滋养细胞过侵的发病机制。总之，这些发现强调了蜕膜在调节胎盘形成中的作用，其被瘢痕组织替代导致继发性蜕膜层功能障碍和滋养层过度侵袭。

1.3 滋养细胞高度侵入的生物学调控失常

人类胎盘在生理上具有高度侵入性，而且胎盘完全嵌入母体子宫蜕膜和浅表肌层。正常妊娠时，绒毛外滋养细胞侵入子宫壁局限于蜕膜及底层子宫肌层的前1/3，滋养细胞侵袭性的程度是由滋养细胞衍生物和母体因子精准调控的。在整个妊娠期，包括滋养细胞在内的母胎界面的各种类型细胞分泌大量生长因子，如EGF、vEGF、胎盘生长因子（placental growth factor, PLGF)等，许多生长因子已被证明在母胎界面控制滋养细胞的增殖和侵袭能力。间质滋养细胞具有不同的蛋白酶系统，如基质金属蛋白酶（matrix Metalloproteinases, MMPs)、尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂（uridylyl phosphate adenosine, uPA)的不同家族成员，帮助其降解细胞外基质蛋白，促进滋养细胞增殖、粘附和侵袭[12]。在正常迁移过程中，这些酶分解蜕膜细胞之间的细胞外基质，但如果植入覆盖在受损的肌层上，这些酶同样可以很好地消化瘢痕组织。Duzyj CM 等[13]对胎盘植入部位组织切片进行免疫染色发现，与正常胎盘床相比，滋养细胞裂解蛋白MMP-14 表达增加。剖宫产术后瘢痕区局部血管形成和组织氧合异常，再次妊娠时，胎盘植入部继发性局部缺氧导致蜕膜化缺陷和正常螺旋动脉重塑的血管比例减少，为满足胎儿的代谢和氧需求，通过激活滋养细胞过度浸润和影响胎盘血管重构而进行的代偿机制，可能导致了肌层不受抑制的滋养细胞侵袭。有学者首次发现绒毛膜绒毛侵入子宫肌层血管间隙，这也是胎盘植入的特异性表现。因此考虑在缺乏蜕膜的情况下，胎盘植入一定程度是由于低阻力肌层血管的转变，导致绒毛随后突出到其管腔[14]。病理研究发现，母胎界面的EVT 与正常胎盘床合胞巨细胞不同，多为单核或双核、肥大，数量增加，在植入部位出现增厚带，滋养细胞中EGFR 的标记更强，表皮生长因子cerbb 基因、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR-2）和内皮细胞酪氨酸激酶受体tie-2 的染色更低。这些发现表明血管内皮生长因子和内皮细胞酪氨酸激酶在血管异常生长中发挥了关键作用，以增加胎盘植入的运动性和侵袭性。李聪等[15]研究发现，生理性低氧在胎盘发育及滋养细胞分化中具有重要作用。低氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor1alpha, HIF1α）是响应低氧诱导的关键因子之一，生理性低氧可以诱导HIF1α 上调，并进一步介导其下游靶基因赖氨酸羟化酶基因PLOD2 等的选择性表达,促进EVT 分化。

2 展望

近年来，描述早期剖宫产瘢痕妊娠的报道数量迅速增加，其发生率也越来越高。虽然目前尚不明确其发生机制，但众多研究发现，剖宫产瘢痕妊娠发生是基于剖宫产术后子宫瘢痕区血管形成和组织氧合减少,导致子宫切口愈合不良；瘢痕区上皮基底层破坏使局部再上皮化缺失，再次妊娠时，由于正常蜕膜化失败导致的继发性基底膜缺陷，以及滋养细胞高度侵入功能的调控失常所致。剖宫产瘢痕所致的其他远期并发症亦严重危害女性生殖健康，如这些瘢痕缺损很大，可能形成瘢痕憩室，或者相关的血管重塑异常可能导致某些妇科并发症，主要表现为月经期或月经间期不规则的阴道出血，严重影响日常生活和工作。子宫瘢痕手术修复可预防CSP 复发，理论上也可预防后续妊娠胎盘植入。为改善其生殖健康，有时甚至需要额外的手术干预来修复缺损。报道显示在初次剖宫产时，最佳的子宫缝合技术旨在正确对合切缘，即蜕膜到蜕膜，肌层到肌层，已被证明可改善瘢痕愈合[16]。因此，提高手术技术可能减少子宫瘢痕愈合过程的不良影响，从而减少CSP 及其并发症的发生。

综上所述，CSP 是剖宫产的产物，与多种因素有关，更好地了解CSP 的发病机制对改进预防措施、提高筛查诊断筛查方法和CSP 新治疗方法的研究也至关重要。无明确指征的剖宫产将增加剖宫产瘢痕妊娠的发生率，作为医务人员，应该对产妇及家属进行分娩方式的利弊等相关知识宣教，正确引导和鼓励产妇经阴道分娩，严格掌握剖宫产指征，以期降低剖宫产率、减少剖宫产导致子宫瘢痕的患者。同时，提高对瘢痕妊娠危害性的认识和宣教，指导育龄妇女计划性怀孕，避免多次堕胎，特别是在剖宫产后多次行人工流产的，应延长妊娠之间的时间间隔，避免无计划妊娠。对于无生育要求的瘢痕子宫患者，应充分告知其避孕的必要性及避孕方法，帮助其减少和避免意外妊娠，从而减少CSP 的发生。一旦妊娠要及早明确是否瘢痕妊娠，若确诊CSP，早期终止妊娠对于避免发生严重的并发症是极其重要的。临床医师应在临床实践中总结出更有利于诊断和治疗该疾病的方法，早期识别有CSP风险的妇女，能有效减少CSP 的发生，保护产妇生育能力。