抗HER2乳腺癌ADC药物研究进展

杨慧欣 钱莹莹 黄旭 姜朋丽 徐景伟

(吉林大学第二医院乳腺外科，吉林 长春 130041)

根据世界癌症发病率统计，乳腺癌已超越肺癌成为女性中发病率居于首位的癌症，尽管乳腺癌的诊断方法及综合治疗手段近几年来不断发展和革新，死亡率仍处于女性恶性肿瘤第二的高位〔1〕。人表皮生长因子受体(HER)2异常表达的患者占所有乳腺癌的15%～20%〔2〕，由于HER2具有强大的催化激酶活性进而触发许多不同的下游途径，如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)和膜受体酪氨酸蛋白激酶(MAPK)途径〔3,4〕。以曲妥珠单抗为基础，更多药物选择如帕妥珠单抗、拉帕替尼等的出现使患者的生存显著延长，也进一步改善了预后〔5〕，但仍有很多患者对治疗不敏感及在短时间内出现复发和耐药。NSABP-B47试验结果显示，HER2低表达乳腺癌对标准抗HER2治疗不敏感〔6〕，且较HER2阴性患者在新辅助化疗中取得了更低的病理完全缓解率(pCR)〔7,8〕。抗体药物耦联物(ADC)是一类持续发展的新型抗肿瘤药物，3个核心要素是：靶向靶抗原的抗体、具有细胞毒性作用的有效载荷及将两者结合的连接子。借助针对靶细胞上特异性或优先表达抗原的选择性单克隆抗体，将强效细胞毒性药物靶向具有化疗细胞毒性特性的肿瘤细胞，利用游离细胞毒性剂为细胞毒性药物创造更有利的疗效窗口，不仅降低了外周有毒药物的浓度，同时还提高了有效抗肿瘤物质的效率和强度〔9,10〕，并且部分ADC在HER2低表达乳腺癌中通过靶向传递有效载荷而表现出疗效〔11〕。近年来，针对不同ADC的临床试验不断开展，本文对写入指南并在临床中得以应用及仍处于临床试验阶段的抗HER2乳腺癌ADC及其分子结构进行综述。

1 T-DM1(恩美曲妥珠单抗)

T-DM1由曲妥珠单抗和微管蛋白抑制剂DM1通过一种稳定的不可裂解的非还原性硫醚连接子结合，药物抗体比(DAR)为3.5〔12〕。DM1通过与微管蛋白有效结合从而使其解聚，可防止有丝分裂功能性纺锤体的组装，可视为长春新碱类似物，但具有较其强100倍的活性，最终诱导细胞周期停止和细胞凋亡。T-DM1还保留了包括抑制HER2外域脱落、阻断HER2信号通路及激活先天性和适应性抗肿瘤免疫的曲妥珠单抗作用机制〔13,14〕。

T-DM1于2013年被FDA首次批准用于HER2阳性转移或接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者，EMILIA试验结果表明，T-DM1对比拉帕替尼联合卡培他滨改善了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)，同时也得到了更好的客观反应率(ORR)和中位缓解持续时间(DoR)〔15,16〕。Ⅲ期TH3RESA 结果显示，对比医生选择的治疗组(包含化疗、内分泌治疗及抗HER2治疗)，T-DM1组中在接受过紫杉醇、曲妥珠单抗和拉帕替尼的晚期乳腺癌患者的PFS和OS得到了显著改善，这项数据证明了T-DM1在既往接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌中的作用〔17〕。针对新辅助化疗及靶向治疗未达到pCR早期乳腺癌人群，KATHERINE试验结果显示，术后给予仍有浸润性癌残留患者T-DM1较曲妥珠单抗显著降低了复发和死亡风险(50%)〔18,19〕。目前，T-DM1用于新辅助治疗后未达到pCR或经曲妥珠单抗治疗后发生进展的患者已通过专家共识正式写入中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌指南。除此之外，在可评估乳腺癌脑转移病灶的KAMILLA试验亚组中，126例患者给予T-DM1后表现出了较好的活性和耐受性并取得了42.9%的临床获益率〔20〕。

未接受过治疗的晚期乳腺癌患者在MARIANNE试验中随机分配进入T-DM1+帕妥珠单抗组，T-DM1组和曲妥珠单抗+紫杉醇组，结果并未显示出预期的T-DM1强疗效，中位PFS分别为15.2个月，14.1个月和13.7个月，提示T-DM1作为晚期乳腺癌的一线治疗仍旧缺乏证据〔21〕。新辅助化疗试验I-SPY2 结果显示，T-DM1+帕妥珠单抗组在与紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的疗效对比中得到了更高的pCR率，此试验也旨在探索减少蒽环类药物的治疗方案〔22〕。Ⅱ期 Neo-peaks 试验的主要研究终点为pCR，研究者纳入HER2阳性早期乳腺癌患者并将其分为3组：A组为紫杉+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(6周期)；B组为紫杉+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(4周期)序贯T-DM1+帕妥珠单抗(4周期)；C组为T-DM1+帕妥珠单抗(4周期)。B组患者取得了更高的pCR率且经过进一步的亚组分析发现ER+患者较ER-患者得到了更好的疗效〔23〕。KAITLIN试验纳入HER2阳性早期乳腺癌术后患者在完成含蒽环+环磷酰胺方案化疗(3～4周期)治疗后，1∶1分配进入T-DM1+帕妥珠单抗组或紫杉+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组。截至目前，两组都取得了较好的无浸润性癌生存期(IDFS)但差距并不明显〔24〕。针对在新辅助化疗患者中应用T-DM1+帕妥珠单抗替代紫杉+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案，KRISTINE试验结果提示其并未显示出预期内更高的pCR率〔25〕。除此之外，在KATE2试验中T-DM1联合阿替利珠单抗并没有达到增强抗癌免疫力和HER2靶向细胞毒性活性的预期效果，PFS也没有达到显著改善，同时还发生了更多与治疗相关的不良事件〔26〕。对于T-DM1能否应用甚至取代曲妥珠单抗+化疗在早期乳腺癌患者中的一线应用，就目前的试验结果没有定论〔27〕。目前还有正在运行的与T-DM1联合用药的临床试验：CompassHER2 Rd试验评估与酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼联用是否优于T-DM1单药；HER2CLIMB-02试验评估在既往接受紫杉+曲妥珠单抗患者中与图卡替尼联用是否优于T-DM1单药〔28〕。

综上，T-DM1相关不良事件是可控的，主要是左室射血分数(LVEF)降低，周围神经感觉和功能障碍及胃肠道毒性。剂量限制性毒性是血小板减少症和转氨酶升高，甚至肝衰竭，可能是因为这些患者中的大多数以前接受过基于紫杉的化疗，并且超过一半的患者发生了肝转移〔29,30〕。然而，根据最近发表的数据，没有证据支持其在一线治疗中出现，因为曲妥珠单抗加帕妥珠单抗仍然是标准治疗。

2 T-DXd

T-DXd(DS-8201a) 是借助酶可切割的四肽基连接物将抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(Dxd)组合而成的ADC，DAR为8∶1，较T-DM1能递送更高浓度的细胞毒性药物〔31〕。T-DXd内化进入HER2阳性细胞后DXd释放进入细胞质，DXd具有高膜通透性，且由于旁观者效应可穿过细胞膜并对临近肿瘤细胞发挥其强大的细胞毒性作用〔32〕。DESTINY-Breast01试验入组既往接受T-DM1治疗的不可切除或转移乳腺癌患者，应用T-DXd的剂量为取得有效结果的推荐剂量5.4 mg/kg，ORR为60.9%，中位PFS 和中位DoR分别为16.4 个月和14.8个月。在获得以上证实T-DXd有效性的结果后，加速了FDA对其在HER2阳性乳腺癌中应用的批准〔33,34〕。研究者们进一步对DESTINY-Breast01试验数据进行了亚组分析，24例没有临床症状确诊中枢神经系统转移的患者都曾接受过广泛的乳腺癌综合治疗，中位PFS为18.1个月，ORR为58.3%，其中达到完全缓解占4.2%，结果与总体研究人群相似。目前没有直接证据表明T-DXd在治疗或预防脑转移方面是否与非中枢神经系统疾病一样有效。为了帮助解决这个问题，多组队列研究旨在探索3T-DXd对HER2阳性或HER2低表达乳腺癌及未经治疗或进行性脑转移患者中的疗效〔9,28,34〕。

为了对比T-DXd和T-DM1的疗效差异及临床获益情况，DESTINY-Breast03试验入组接受紫杉和曲妥珠单抗预处理的HER2阳性晚期或转移乳腺癌患者，ORR分别为79.7%和34.2%，T-DXd组的PFS较T-DM1组高72%。结果表明在既往接受紫杉和曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者中T-Dxd较T-DM1有更高的获益〔35,36〕。在最新的ASCO指南更新中，T-DXd被推荐用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗或治疗后发生进展的二线治疗〔37〕。此外，针对经过新辅助治疗后未达到pCR的患者，DESTINY-Breast05试验的主要研究终点为比较T-DXd组和T-DM1组的IDFS。正在运行的还有评估T-DXd与多种联合用药的获益情况，如芳香化酶抑制剂、图卡替尼和多种化疗药〔9〕。

T-DXd在接受T-DM1治疗并发生耐药的HER2阳性或低表达患者中也表现出了临床获益〔38〕。探讨T-DXd在HER2低表达转移性乳腺癌中应用的试验数据显示，中位DoR和中位PFS为10.4个月和11.1个月，ORR为37%。其中，HR+患者较HR-患者取得了更好的ORR (40.3% vs 14.4%)〔39〕。随后，DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06比较HER2低表达不可切除或转移性乳腺癌分别在T-DXd组与医生选择治疗组疗效，其中DESTINY-Breast06仅入组HR阳性患者〔40,41〕。

T-DXd具有可控的安全性，常见的治疗期间3级及以上不良事件包括血细胞计数减少，低钾血症，转氨酶升高，腹泻和食欲下降〔34,39〕。值得注意的是，在DESTINY-Breast01中，研究人员报告了20例间质性肺病(ILD)病例，其中包括一例3级事件和2例由肺炎引起的治疗相关死亡〔42〕。曲妥珠单抗相关ILD发生率仅为0.2%，这远远低于T-DXd的相关性数据，提示毒性可能来自有效载荷DXd〔43〕。T-DXd相关ILD大多数情况下为低级别不良事件并可以有效治疗，在T-DXd相关ILD的8项试验汇总分析中，审判委员会回顾性评估了148例以及比研究者更早发现的71例ILD事件，建议优化ILD肺炎监测促进早期发现，但需要进一步确定早期发现和管理T-DXd相关ILD是否改善患者的预后〔44〕。

T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者中表现出了抗肿瘤活性，包括在对T-DM1发生耐药的患者中，这可能是源于旁观者效应及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和更高的DAR。总体来说，T-DXd仍需要更大规模的研究来证实其潜能。

3 SYD985

SYD985是由曲妥珠单抗和有效载荷Duocarmycin通过可切割连接子(vc-seco-DUBA)结合而成的ADC，平均DAR为2.8。一旦连接子被溶酶体中的酶切割，有效载荷(DUBA)烷基化导致DNA损伤并最终导致细胞死亡，膜渗透性毒素还会进一步杀伤邻近HER2阴性肿瘤细胞(即旁观者效应)〔45〕。尽管 SYD985 的平均DAR较T-DM1低，在患者来源的异种移植乳腺癌模型体内和体外研究中，SYD985在HER2 3+，2+和1+模型中非常活跃，而T-DM1仅在HER2 3+模型中显示出显著的抗肿瘤活性〔46〕。在SYD985的Ⅰ期研究中，纳入不同HER2表达状态的局部晚期和转移性乳腺癌患者，在HER2阳性中ORR为33%，在HR阳性 HER2低表达中为28%，在HR阴性HER2低表达中为40%〔47〕。在Ⅰ期试验的基础之上，Ⅲ期TULIP试验纳入T-DM1治疗失败的转移性HER2阳性乳腺癌患者，SYD985组与医生选择的治疗组PFS分别为7个月和4.9个月〔48〕。在证实SYD985的有效性后，分别开启了晚期乳腺癌患者中与紫杉醇、尼拉帕尼联用(PARP抑制剂)联合用药的临床试验，目前正处于患者招募阶段。SYD985的新辅助化疗试验I-SPY大型适应研究中，对与蒽环和环磷酰胺联合用药进行测试，评估在与不同生物制剂组合应用的pCR率〔11〕。SYD985最常见的治疗相关不良事件是疲劳(33%)、结膜炎(31%)和干眼症(31%)，除此之外还报告了角膜炎和视力模糊，其中有4例患者(3%)患有3级结膜炎，作者提出以上最常见的副作用可归因于眼毒性〔47〕。

4 RC48-ADC

RC48-ADC是由具有对HER2更强的亲和力的Hertuzumab(抗HER2单克隆抗体)与MMAE通过蛋白酶可切割连接子连接而成的ADC，系国内自主研发的ADC类药物，DAR为4。有效载荷MMAE是合成抗肿瘤剂，抑制有丝分裂并在细胞内释放后诱导细胞凋亡。在曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药异种移植肿瘤模型中也显示出优于T-DM1的抗肿瘤活性，同时RC48-ADC还具有旁观者效应，这表明其作为HER2阳性乳腺癌的改进疗法的潜力〔49～52〕。

RC48-ADC在实体瘤中应用的I期研究中显示出一定的抗肿瘤活性，相关的毒性反应和不良事件也可接受〔53〕。Xu等〔54〕随后进行了推荐用药剂量确定试验，纳入既往接受过曲妥珠单抗和/或化疗的专一性乳腺癌患者，3组剂量递增队列ORR分别为22.2%、42.9%和36.0%，说明RC48-ADC具有一定的有效性，且安全性方面无严重相关不良事件，可以进入下一阶段临床试验。在得到有效数据后国内正式开展，在伴有肝转移的HER2阳性晚期乳腺癌及局部晚期或转移性乳腺癌中，比较RC48-ADC(2.0 mg/kg Q2W)和卡培他滨联合拉帕替尼的疗效和安全性，目前仍处于患者招募中〔54,55〕。

5 XMT-1522

XMT-1522由一种新型抗HER2单克隆抗体(XMT-1519)通过可降解的半胱氨酸键与有效载荷AF-HPA组成的一种Dolaflexin ADC，DAR为12，克服了以往ADC药物DAR低的技术局限性〔56〕。目前在T-DM1耐药的异种移植模型中，XMT-1522表现出了有效性〔57〕。XMT-1522目前已通过第一险峰段测试，在晚期HER2表达(IHC≥1+)患者中应用具有良好的耐受性和一定的抗肿瘤活性〔58〕。

6 MM-302

MM-302(HER2-tPLD)是一种抗体-脂质体药物偶联物，介导高剂量蒽环类药物的 HER2 靶向释放同时减少对心肌细胞的损伤，其表面有45个单链抗HER2抗体(scFv)，核心有大量的阿霉素分子。由于肿瘤的高通透性和滞留效应，MM-302通过被动外渗在肿瘤部位积聚随后被HER2过表达肿瘤细胞摄取〔59～61〕。根据Ⅰ期临床试验结果显示，MM-302不仅在局部晚期或转移性乳腺癌表现出了良好的耐受性并取得了较好的疗效，而且在既往产生对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1和拉帕替尼治疗耐药的患者中均表现出反应性。患者在应用Cu标记的MM-302后行PET/CT检查发现，全身范围内的肿瘤病灶包含中枢神经系统在内都可探测到药物的存在。在所有包含MM-302≥30 mg/m2组中，ORR为13%，中位PFS为7.4个月。在接受MM-302单药治疗的患者中未观察到心脏不良事件，但仍需警惕包括血细胞减少，中性粒细胞减少性发热和手足综合征的3级不良事件，较为常见的相关不良事件是恶心和疲劳〔62〕。II期HERMIONE试验对比曲妥珠单抗联合MM-302与不同化疗方案(吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨)间的疗效差异，但此试验由于缺乏显著治疗活性而终止〔9,63〕。

7 ARX788

ARX788是抗HER2单克隆抗体与有效载荷微管抑制剂(AS269)通过不可切割连接子组合，DAR为1.9。乳腺癌患者来源异种移植研究证实，ARX788在HER2阳性和HER2低表达肿瘤以及T-DM1耐药模型中具有较强的抗肿瘤活性〔64〕。ACE-Breast-01研究中，29例既往接受过含有曲妥珠单抗方案的治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者进入ARX788 1.5 mg/kg Q3w队列，结果显示疾病控制率达到100%，其中ORR可达到65～80%。ARX788相关不良事件是可控的，其大部分为1～2级〔65〕。目前ACE-Breast03试验正在招募中，入组条件为接受过含有T-DM1和(或)T-DXd和(或)替卡替尼耐药性和难治性转移性乳腺癌的患者，即在最大抗肿瘤活性条件下评估ARX788的安全性〔66〕。

8 MEDI4276

MEDI4276是一种双特异性抗体ADC，每个抗体组中有两个对位(39S和ScFV)靶向HER2上的两种不同表位，通过马来酰亚胺己酰基接头将有效载荷微管抑制剂AZ13599185与抗体位点结合，DAR为4，且在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1难治性肿瘤模型中已显示出抗肿瘤疗效〔67,68〕。在剂量扩大和剂量递增试验中，MEDI427用于在晚期经过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者。迄今为止获得的结果表明，MEDI4276具有显著的临床活性，最常见的药物相关不良事件是恶心(59.6%)，疲劳(44.7%)，转氨酶升高(42.6%)和呕吐(38.3%)，但在剂量>0.3 mg/kg时显示出不可耐受的毒性〔69〕。

具有可靠疗效数据的新型ADC的出现代表了肿瘤学迎来了重要治疗突破，特别是在乳腺癌治疗领域。除上述抗HER2 ADC外，还有A166、BAT8001、PF-06804103、ALT-P7、DHES0815A等药物也处于临床前或临床实践中，预计这部分药物相关数据也即将公布。为了提高ADC效率，研究者们正通过不断改善DAR以提供更多有效载荷。此外，除了细胞毒性剂之外的有效载荷也正在探索中，新型可携带免疫调节化合物的ADC也值得期待。在众多新型ADC中哪一个能通过试验阶段进入最终进入临床应用仍不可推测，ADC的研发与应用仍旧机遇与挑战并存，虽然有许多与治疗相关的事件不容忽视，但ADC的治疗进展仍旧值得期待。