中枢性眩晕合并焦虑抑郁障碍研究进展

宁家辉 董宁 王蕾

(山东中医药大学 1中医学院，山东 济南 250014；2第二附属医院神经内科)

中枢性眩晕(CV)是指因脑血管病、肿瘤、神经变性病等中枢前庭通路病变而产生的运动性或位置性错觉，占眩晕患者的10.1%～11.0%〔1〕，常合并共济失调、眼球震颤、吞咽障碍等脑干小脑损伤症状〔2〕。除上述症状外，不同程度的焦虑、抑郁等精神情绪障碍也比较常见。焦虑抑郁障碍是世界范围内最为常见、发病率最高的情绪障碍，其临床表现复杂，具有反复性，严重影响疾病的治疗及预后，危害患者的生活，甚至使患者产生自我伤害或自杀行为〔3〕。有研究显示，CV患者广泛性焦虑障碍的发病率为21%～30%〔4〕，抑郁障碍的发生率为20%～49%〔5〕，焦虑抑郁障碍共病发生率在12%～19%，是普通人群的5～10倍。由于神经功能缺损症状，临床明确诊断困难，约有75%患者漏诊〔6〕。目前国内外临床医师对于CV合并焦虑抑郁障碍仍重视不足，相关研究较少。本文将对近年来国内外针对CV合并焦虑抑郁的研究进展进行综述。

1 CV合并焦虑抑郁障碍的流行病学研究

关于CV合并焦虑抑郁障碍的患病率及发生率，世界许多国家都做了详细研究，然而，由于人种、生活环境、各国发展程度的不同，所研究的结果也大不相同。以往认为，焦虑抑郁障碍在CV，尤其是以椎基底动脉系统供血不足为主要病因的患者中十分罕见，这主要受限于CV患者数量较少且大多患者伴有其他神经缺损症状不易配合精神状态检查所致〔7〕。Hackett等〔8〕通过大数据认为，脑血管病发生后，焦虑抑郁障碍为其常见且十分重要的并发症，驳斥了先前的结论。Robinson等〔9〕通过对2013年前发表的相关研究进行了汇集分析，通过标准化的精神状态检查和DSM-IV诊断标准对脑卒中后抑郁进行检查，结果表示，脑卒中后焦虑抑郁障碍患病率为31%，其中后循环梗死患者占65%。基于以上各种研究，目前认为，发病后5年内，焦虑抑郁障碍合病概率为19%左右。这些研究大都基于精神评定量表如贝克抑郁量表(BDI)、状态-特质焦虑问卷(STAI)、汉密尔顿焦虑、抑郁量表(HAMA、HAMD)的评分而确诊焦虑抑郁，由于评分存在临床医师的主观性，观察时间点不同，患者治疗环境不同等各种差异，其结论仍有一定的缺漏，确切的流行病学研究还存在进一步探索的空间。

2 CV患者合并焦虑抑郁障碍的危险因素

目前，关于CV合并焦虑抑郁障碍危险因素的独立研究较少，还没有形成完善的预测模型。较为明确的危险因素包括遗传因素、年龄、性别、脑血管病史与精神病史、残疾程度及社会支持。

巨大精神压力下，不同人表现出的情绪自制能力也大不相同，这其中遗传因素发挥了巨大作用。据研究，5-羟色胺转运体(HTT)基因连锁多态性区域(HTTLPR)、Stin2 VNTR多态性与CV患者合并焦虑抑郁障碍相关〔10〕。HTT在神经传导之后负责5-HT的吸收再利用，是神经系统最重要的转运蛋白之一，其启动子区域多态性(5-HTTLPR)可调控5-HTT基因的转录〔11〕。Kim等〔12〕通过研究300例后循环梗死后合并抑郁情绪的患者DNA启动子发现，5-HTTLPRs/s基因型患者梗死后2周～1年出现抑郁症状与启动子甲基化状态增加有显著关系。杨杨等〔13〕在一项131例脑卒中后焦虑抑郁障碍患者5-HTTLPR各基因型分布临床研究中发现，女性抑郁患者5-HTTLPRL/L纯合子基因型频率(9.4%)明显低于对照组(19.4%)，这提示女性群体中5-HTTLPRL/L纯合子基因型可能对脑卒中后情绪障碍的发病起到一定的保护作用，尤其降低了女性患者的易感性。

Gananca等〔14〕在一项大数据研究中发现，65岁以上的老年患者更易合并焦虑抑郁，除社会、心理因素外，CV的高误诊率而贻误治疗也有很大关系，这多由老年患者对症状描述不清，临床医师经验不足导致；80岁以上老年人的患病率又有所降低，这可能与随年龄增长，肾上腺皮质醇分泌减少，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴趋于稳定有关。关于性别对CV合并焦虑抑郁障碍的影响，目前尚无统一定论，Mazure等〔15〕通过对CV患者进行跟踪调查，发现3个月内，女性CV患者焦虑抑郁障碍发病率高于男性，这可能与孕产、女性生理周期等因素有关。但也有学者认为，男性眩晕患者合并情绪障碍发病率较女性患者增高〔16〕。而相关结论都存在不同人种、不同受教育程度、不同治疗方案等多种异质性，CV合并焦虑抑郁障碍与性别的明确相关性，还有待进一步研究。

目前，较多研究表明，脑血管病史及精神病史与CV合并焦虑抑郁障碍的严重程度具有密切联系。陈劲松等〔17〕通过回顾性研究以持续性眩晕为主诉的不同部位脑梗死患者合并抑郁症的比率发现，小脑梗死组抑郁症发病率最高，占75.5%，而额叶梗死患者抑郁症症状最为严重，有80%存在自杀倾向。Taskiran-Sag等〔18〕在一项600例急性小脑卒中合并情感障碍的前瞻性研究中发现，急性小脑卒中患者4个月内抑郁症患病率48%，而焦虑障碍患病率高达64%。Lassalle-Lagadec等〔19〕发现，脑卒中后抑郁患者小脑体积会有缩小，且缩小程度与病情严重程度呈正相关。既往精神病史对于焦虑抑郁障碍的发病及严重程度也存在影响，Best等〔20〕研究发现，既往精神病史阳性的CV病患者焦虑抑郁发病率及严重程度均高于阴性患者。

3 CV患者合并焦虑抑郁障碍的病因及发病机制

焦虑抑郁障碍的发病因素主要涉及心理、社会及生物因素三大类，与CV的严重程度、持续时间、病灶部位存在很大联系。目前，已有多项研究发现，焦虑抑郁障碍发生时，神经细胞内分子间相互作用稳态失衡，并因此诱发一系列病理改变，如单胺能系统病变〔21〕、HPA轴异常〔22〕、前额叶-皮质下环路紊乱〔23〕、神经可塑性和谷氨酸神经递质水平改变及细胞炎性反应等〔24〕，这些病理改变相互作用、联系，由此构成焦虑抑郁障碍的病理机制。若长时间不能恢复细胞内稳态，则可能加剧神经系统的损伤，导致临床症状恶化。

Brandt等〔25〕认为前庭系统损伤是引发焦虑抑郁等情绪障碍的核心因素，特定条件下前庭功能增强(急性兴奋或急性前庭张力失衡)或是降低(慢性前庭丧失)都会导致情绪障碍的发病。Goddard等〔26〕发现，前庭神经核通过神经纤维与臂旁核、蓝斑核等情绪相关核团广泛联系，同时与大脑额叶、海马、齿状回存在相互作用关系。各种原因引起的前庭神经核损伤，导致儿茶酚胺(多巴胺、去甲肾上腺素)、5-HT等神经递质释放减少，可用率减低，都可引起这些情绪相关组织功能紊乱，影响焦虑抑郁的发生。椎基底动脉系统血流动力学改变引起慢性应激反应，也可导致小脑、脑干生物胺水平降低，引起情绪不断改变、恶化，这一过程中，脑血管病占主要因素。Kronenberg等〔27〕通过研究轻度大脑中动脉闭塞(MCAO)小鼠发现，左侧MCAO小鼠中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元延迟变性，纹状体多巴胺水平降低，并出现快感减退与行为绝望等抑郁行为，对比右侧MCAO小鼠，其症状更加显著。近年来，γ-氨基丁酸(GABA)缺陷被认为是重度焦虑抑郁发病的主要机制，Gunduz-Bruce等〔28〕认为，CV患者脑内低水平的GABA会削弱个体对情绪的自制力，将导致焦虑抑郁情绪的增加。

神经可塑性在CV合并焦虑抑郁障碍的发病中发挥重要作用，是当下的研究热点〔29〕。小脑与海马是CV合并焦虑抑郁障碍神经可塑性机制的重要结构基础。Romer等〔30〕研究证实，长期剧烈眩晕可加剧后循环缺血后小脑神经可塑性降低，导致灰质神经元及胶质细胞凋亡、神经再生减少、神经母细胞及成熟神经元存活率下降，引起神经元信息传递功能紊乱，影响患者情绪自控能力，进而造成焦虑抑郁障碍的发病。Fournier等〔31〕观察动物模型发现，海马神经元轴突和树突退缩、突起分支改变、树突棘密度降低等神经可塑性降低现象可显著提高缺血性眩晕大鼠焦虑抑郁障碍的患病率，这可能与海马区磷脂酰肌醇3激酶(P13K)、蛋白激酶B(AKT)/糖原合成酶激酶(GSK)-3β、GRMP-2信号通路的表达下调有关。Wang等〔32〕通过对恢复期左侧半脑不完全缺血眩晕大鼠进行社会隔离发现，14 d后所有大鼠出现了以探索行为与蔗糖消耗量减少为主的抑郁表型，同时出现了海马区神经发生降低的现象，而这些行为效应与生理现象应用5-HT1A拮抗剂可有效逆转。

长久以来，细胞炎性反应被认为是CV合并焦虑抑郁障碍的重要机制之一。研究发现，小脑梗死后眩晕合并抑郁症患者外周血炎性因子如白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α等均较正常人增多〔17，33〕。Torres-Platas等〔34〕通过观察抑郁自杀患者大脑皮质发现，其背侧前扣带回白质炎性细胞因子显著增多，提示外周血炎性因子可能通过特定通路转运入脑，诱导神经元产生应激反应，影响神经突触的可塑性及神经元凋亡，最终损伤前额叶皮质-基底节-丘脑-杏仁核情感环路，导致情绪障碍发生与进展。

此外，HPA轴松弛导致皮质醇分泌增加、自发性分泌抑制失控也是引发焦虑抑郁恶化的主要因素。Koo等〔35〕研究发现缺血性眩晕大鼠肾上腺皮质增生约30%，且长期处于应激状态，受到炎性因子、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)等刺激后即可引起皮质醇大量释放，加剧焦虑抑郁障碍程度与持续时间，这一过程可能与脑梗死后NF-Kβ信号通路的过度激活有关。可见，HPA轴与炎性因子可能存在双向调节关系，高皮质醇浓度可促进炎性因子的释放，进一步加剧HPA轴失调。

综上，CV患者合并焦虑抑郁障碍其核心机制在于单胺能系统病变、神经可塑性降低、HPA轴失调及炎性反应，社会、心理因素在这一过程中发挥潜在作用。

4 CV患者合并焦虑抑郁障碍的治疗

针对原发疾病采取对症治疗及针对病因治疗是目前CV的主要治疗原则。国内外相关指南中并未提及抗抑郁药物的使用，但已有较多研究显示，CV患者恢复期应用抗焦虑抑郁药物可以起到积极效果。Jorge等〔36〕发现，接受去甲替林或氟西汀治疗12 w的CV合并抑郁症患者其9年存活率高达59.2%，相较安慰剂组36.4%有较大提高。另一项研究显示，应用5-HT再摄取抑制剂(SSRI)西酞普兰治疗抑郁型CV患者12个月，患者的认知能力及情绪控制力均得到显著改善〔37〕。针对GABA缺陷而研发的新药SAGE-217(GABAA型受体调节剂)经研究证实具有显著的脑血管获益，适合CV合并焦虑抑郁障碍患者的临床治疗〔27〕。但如之前所言，目前临床多不推荐对于CV患者过早过长应用抗焦虑抑郁药物，这主要是出于对此类药物可能出现的依赖性及不良反应考虑。现多优先采用人文关怀及心理疏导疗法，而有研究显示，脑卒中患者进行心理教育的同时，加强护理管理、少量应用抗焦虑药物可有效预防焦虑抑郁障碍的发生，而单纯的心理干预治疗效果并不明显。

如今，借助先进的医疗器材，已有较多治疗手段可以采纳。张晶〔38〕应用高压氧联合小脑顶核电刺激干预脑梗死后焦虑抑郁障碍患者，相较帕罗西汀组，其神经功能缺损、精神情绪障碍症状均得到显著改善。经颅磁刺激技术也被广泛应用于焦虑抑郁症的治疗，临床效果初显。随着中医药的发展，部分中药经方如丹栀逍遥散等也在临床上取得了不错的成效，相信，随着医学事业的发展，终将开创更加有效与系统的治疗方案。

5 CV患者合并焦虑抑郁障碍的预后

焦虑抑郁障碍的严重程度、病程长短，患者自身的精神状态、心理因素都影响着CV的预后。Pollak等〔39〕发现，CV患者焦虑抑郁情绪出现越早，其临床症状恢复越慢，重度焦虑患者在出院1～3个月内有更高的复发率。

Robinson等〔40〕认为，焦虑抑郁障碍的严重程度是CV患者日常生活能力损伤程度的独立影响因素，与患者的康复、死亡都存在显著联系。House等〔41〕发现，住院期间存在焦虑抑郁症状的CV患者出院10年后相较无焦虑抑郁症状患者有着更高的死亡率，同时存在更高的心血管疾病发生风险，这可能与焦虑抑郁症状引起心率变异性降低有关。

此外，合并焦虑抑郁障碍的CV患者出院后更易发生持续性姿势-知觉性头晕(PPPD)，PPPD以非旋转型头晕及摇晃不稳感为主要症状，其本质是精神心理状态与前庭系统障碍共同交互联系作用〔42〕，约2/3患者既往存在急性眩晕病史，而焦虑抑郁障碍、神经质人格、内向型人格是其第一大诱发因素〔43〕。

综上，对于CV合并焦虑抑郁障碍的研究目前已取得了一定进展。但研究资料仍具有一定的局限性。未来，应着重开展CV合并焦虑抑郁障碍其他相关机制的实验，以指导靶向药物的研究。在治疗方面，应着力于预防CV后焦虑抑郁障碍的发病，明确抗焦虑抑郁药物对于CV症状是否具有改善作用，可同时借助中医药的相关研究进展，发挥中医药在CV合并焦虑抑郁障碍治疗过程中的辅助及预防作用，中西医结合，以达更好的治疗效果。

当下，随着我国社会老龄化问题的不断加重，CV合并焦虑抑郁障碍患者的比例将不断上升。大量实验资料表明，单胺能系统病变、HPA轴失调及炎性反应是此类患者发病的核心机制。临床应重视CV患者的情绪管理，尤其对于以小脑、脑干梗死为主要病因的眩晕患者，应及时预防焦虑抑郁障碍的发生。但目前CV尚存在一定的误诊率，对于焦虑抑郁障碍的诊断也存在较大的主观性，未来研究仍需提高对CV合并焦虑抑郁障碍的重视，明确并完善相关的病理机制，制定合理的诊断与治疗方案，反复验证方案的有效性、安全性，从而保证患者的生命健康，提高患者的生活质量。