信迪利单抗治疗非小细胞肺癌致类风湿关节炎活动1例并文献复习

陈 洁 陈 树 武 剑

苏州大学附属第一医院风湿免疫科，江苏苏州 215000

癌症是全世界的主要公共卫生问题之一，其中肺癌是癌症患者病死的主要原因[1]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）疗法是治疗肿瘤的一种新方式，通过阻断T细胞或肿瘤细胞上的抑制信号，导致T细胞激活，从而增加抗肿瘤能力[2]。ICIs主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制剂等。信迪利单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，可与PD-1结合，阻断其与PD-L1和程序性死亡蛋白配体2（programmed cell death ligand-2，PD-L2）之间的免疫抑制反应，从而增强抗肿瘤效应[3]。然而，ICIs在增强抗肿瘤免疫反应的同时可能引起免疫相关不良反应（immune-related adverse effects，irAEs），irAEs可以影响皮肤、胃肠道、肺、心脏等多个器官。风湿相关的irAEs在病例报告中有所描述，其表现形式多种多样，包括肌炎、关节炎、血管炎或风湿性多肌痛等[4-7]。本文报道1例信迪利单抗治疗非小细胞肺癌引起类风湿性关节炎活动的案例。

1 病例资料

患者，男，69岁，身高165 cm，体重66 kg，2021年12月30日因“体检发现肺部占位5 d”收入苏州大学附属第一医院，既往有类风湿关节炎病史多年，间断服用中成药及非甾体类抗炎药，否认其他既往史。入院查体：T 36.3℃，P 64次/min，R 16次/min，BP 128/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），双手尺偏畸形，其余查体无特殊。实验室检查：白细胞计数5.1×1012/L、红细胞计数4.47×1012/L、血红蛋白量134 g/L、血小板计数174×109/L、中性粒细胞计数3.19×109/L，肝肾功能指标正常。胸部增强CT（图1）示：右肺上叶软组织灶，大小约50 mm×45 mm，考虑肺癌；右上肺少许阻塞性炎症；纵隔肿大淋巴结，双侧腋窝肿大淋巴结，考虑转移。

图1 2022年1月4日胸部增强CT（右肺上叶近肺门处团块软组织密度影，大小约50 mm×45 mm）

2022年1月6日完善纤维支气管镜活检，病理结果回报未取得肿瘤依据，遂于2022年1月20日行纵隔淋巴结穿刺活检术，纵隔淋巴结病理示：差分化的癌，结合免疫组化结果，考虑低分化鳞癌。免疫组化：癌细胞CK（部分+），CK5/6（+），P40（+），P63（+），Ki-67（+，约60%），Syn（-），CgA（-），CD56（-），CK7（少量+），TTF-1（-），Napsin-A（-），ALK（D5F3）（-），PD-L1（22C3）（＜1%+）。临床诊断：肺鳞癌Ⅲc期（T3N3M0）。给予信迪利单抗注射液[商品名：达伯舒，信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：10 ml∶100 mg，批号：DP2107010]200 mg，静脉滴注（2022年2月5日）；吉西他滨（商品名：泽菲，江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030104，规格：0.2 g）1.4 g，静脉滴注（2022年2月6日）；卡铂（商品名：波贝，齐鲁制药有限公司，国药准字H20020180，规格：10 ml∶100 mg）0.45 g，静脉滴注（2022年2月6日）。2月5日下午，患者诉双手掌指关节及左膝关节肿胀疼痛，查体双手尺侧偏斜，双手掌指关节及左膝关节肿胀、压痛，膝关节处皮温升高，并且伴有全身发热，最高体温38.5℃。完善相关检查，结果回报：类风湿因子180.0 IU/ml，抗环瓜氨酸肽抗体＞400.0 RU/ml，红细胞沉降率40 mm/h，C反应蛋白53.90 mg/L，双手正位片（图2）：双手掌指关节狭窄变形，腕关节间隙狭窄，部分闭合，关节面毛糙、模糊，双手符合类风湿关节炎表现，基于28个关节的疾病活动度评分[8]（DAS 28评分）＞5.1分，为重度疾病活动。

图2 2022年2月8日双手正位片（双手掌指关节狭窄变形，腕关节间隙狭窄，部分闭合，关节面毛糙、模糊，符合类风湿关节炎表现）

予口服塞来昔布（国药准字H20213058，规格：0.2 g，用法：0.2 g，bid）后关节疼痛无明显改善。2月9日起加用强的松（国药准字 H20033023，规格：5 mg，用法：10 mg，bid）口服，关节肿痛症状好转，根据风湿科医师建议，2月11日起加用硫酸羟氯喹（商品名：纷乐，国药准字 H19990263，规格：0.1 g，用法：0.1 g，bid）改善病情。2月14日强的松逐渐减量至15 mg，qd。2月15日复查血常规：白细胞计数4.16×1012/L、红细胞计数3.88×1012/L、血红蛋白量118 g/L、血小板计数72×109/L、中性粒细胞计数2.77×109/L，考虑出现化疗后骨髓抑制（Ⅱ级），遂停用硫酸羟氯喹，并予升血小板处理。因出现Ⅱ级骨髓抑制，此次治疗周期中未进行第8天吉西他滨化疗。2022年2月22日予带强的松出院。后续周期治疗中预防性予强的松10 mg，bid，口服，虽然用药期间仍有左手掌指关节及左膝关节肿胀压痛，但患者自觉疼痛症状较第一次用药时减轻，但DAS 28评分＞5.1分，考虑重度疾病活动。3月18日复查胸部CT，提示右肺上叶软组织灶较前减小，大小约34 mm×26 mm，见图3。

图3 2022年3月18日胸部CT（右肺上叶近肺门处团块软组织密度影，大小约34 mm×26 mm）

2 讨论

2.1 不良反应相关性分析

信迪利单抗联合吉西他滨和铂类化疗，用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗[9]。本例患者为晚期肺鳞癌，符合适应证范围内用药。本例患者在使用信迪利单抗当天下午开始出现以双手掌指关节、左膝关节为主的关节肿胀、疼痛，关节症状发生在吉西他滨和卡铂用药之前，基本排除由吉西他滨和卡铂注射液引起。虽然在用药之前未检查血沉、C反应蛋白等炎症指标，但患者未诉有关节疼痛、晨僵等症状，查体也无关节肿胀、压痛，可以认为信迪利单抗的使用与不良反应出现存在一定关系。信迪利单抗说明书中提及肌肉骨骼类免疫相关不良事件，既往文献[5-7]中也有其他PD-1/PD-L1抑制剂有导致免疫相关性关节炎的报道，因此本例患者符合PD-1抑制剂已知的不良反应。在经糖皮质激素治疗后关节疼痛症状明显改善，说明药物治疗有效。患者用药后复查胸部CT提示肺部原发灶较前减小，但肿瘤仍存在于肺部及多处淋巴结，无法完全排除肿瘤性因素引起的关节炎活动。发病时正处于冬季，不能排除气候因素引起类风湿关节炎活动。根据诺氏药物不良反应评估量表客观评估，可判断本例不良反应的关联性评价为“很可能”[10]。

2.2 风湿性irAEs的临床表现和特征

irAEs几乎可以影响每个器官，风湿性irAEs并不少见，并且越来越多地被认识。查阅文献，风湿性irAEs患病率5%～7.7%不等，从第一次ICIs给药到出现风湿相关症状的时间为4～38周，大多数研究报告的中位时间≤12周[2]。常见的表现形式有关节炎、肌炎、风湿性多肌痛等，血管炎、干燥综合征、硬皮病等表现较少见，其确切的发病频率尚不清楚。肌炎是主要累及骨骼肌的炎症，涉及肌肉或肌肉群的显著不适。炎症性关节炎通常被识别为关节疼痛或关节肿胀、僵硬。大多数发生肌肉骨骼irAEs的患者没有自身抗体阳性或自身免疫性疾病家族史，但在自身抗体阳性或既往有自身免疫性疾病的癌症患者中使用免疫疗法时，原有的自身免疫性疾病更容易复发，也更容易发生irAEs[11-12]。

2.3 风湿性irAEs的管理和治疗

目前，临床对风湿性irAEs的疾病机制缺乏深入了解，对其管理和治疗可以借鉴已知的自身免疫性疾病。在开始ICIs治疗之前，并不推荐每位患者进行自身抗体的检测，合并自身免疫性疾病并不是使用癌症免疫疗法的禁忌证，但应尽可能将基线免疫抑制方案保持最低剂量。当出现肌肉骨骼症状时，应根据疾病严重程度选择相应的给药方案和给药途径。对于出现轻至中度风湿表现且没有禁忌证的患者，首选非甾体抗炎药或对症治疗。若对症治疗无效，可选用全身性糖皮质激素或改善病情的抗 风 湿 药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）[13]。KOSTINE等[6]报道了发生irAEs的患者对低至中等剂量的强的松或对症治疗有反应，并且不需要停用ICIs。MOORADIAN等[14]报道了对糖皮质激素反应不佳的患者联合使用DMARDs药物，取得了较好的疗效。对于难治性病例，可选择生物制剂进行治疗。CAPPELLI等[15]报道了两例使用肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制剂治疗后控制关节炎症状的病例。KIM等[16]报道了三例ICIs引起的严重多发性关节炎并接受托珠单抗治疗成功的案例。提示抗白介素-6抗体可能是皮质类固醇或TNF抑制剂的有效替代药物。风湿性irAEs病例通常对免疫抑制治疗有反应，四分之一到三分之一的患者需要皮质类固醇以外的其他治疗方法。使用皮质醇激素或DMARDs药物对ICIs疗效的影响尚不确定。有研究称糖皮质激素可能会损害ICIs的抗肿瘤疗效，建议在开始ICIs治疗前谨慎使用皮质类固醇[17-18]。大部分发生风湿性irAEs的患者不需要停用ICIs治疗，有些患者即使在停用ICIs后，ICIs诱导的炎症性关节炎还是有可能持续存在，尤其在使用ICIs时间较长、接受ICIs联合治疗的患者中。CALABRESE等[19]报道了在免疫治疗停止后风湿症状持续时间超过2年的案例。目前关于ICIs治疗引起的风湿相关不良事件的最佳治疗方案尚不清楚，需要进一步的研究来解决这一临床问题。

新发风湿性irAEs通常在ICIs治疗一段时间后发作，而原有风湿性疾病在ICIs启动后不久即可能出现症状。本例患者合并自身免疫性疾病，行信迪利单抗治疗后即出现多个小关节肿痛，结合自身抗体等结果，考虑类风湿关节炎复发，本例患者对糖皮质激素应答良好，无须停用ICIs治疗。

3 结语

综上，ICIs疗法是肿瘤治疗的新方式，关于其不良反应的认识有限。当接受ICIs治疗的患者出现无法用原发肿瘤解释的风湿表现时，应考虑风湿性irAEs并进行诊断性检查。风湿性irAEs的临床表现具有多样性、非特异性、不典型性，复杂多变，难以早期识别，医师应在使用ICIs之前对患者进行充分评估，对已确诊的患者按照不良反应的严重程度分级来进行相应处理。临床医师应对出现肌肉骨骼症状的患者及时提供帮助，避免延误诊治。对于合并自身免疫病的患者，在开始ICIs治疗之前尽可能保持最低剂量的激素和免疫抑制方案，将肌肉骨骼症状缓解到可接受的水平，使患者能够维持有效的癌症免疫治疗。