金龟毓麟方治疗特发性弱精子症(肾虚肝郁型)临床观察

张继伟，王浩，任凯，郭俊，赵子维，马东岳，郭军

(中国中医科学院西苑医院男科，北京 100091)

特发性弱精子症是临床常见病。据统计全世界大约有4 850万夫妇(8%～12%)患有不孕不育[1]，约30%～40%男性不育的病因仍然未知，称为特发性男性不育[2]，其中特发性弱精子症的发生率为24%～30%[3-4]。随着世界范围内男性不育症的不断增多，特别是2016年我国全面实施二孩政策以来，特发性弱精子症受到了临床医生更多关注，其发病率增高可能与遗传学因素[5]、环境污染[6]、饮食结构[7]等改变有关。现代医学治疗特发性弱精子症缺乏针对性病因治疗，特发性弱精子症是中医药治疗临床优势病种，已经成为临床研究的热点。金龟毓麟方为中国中医科学院西苑医院男科经验方，本方根据“肾主生殖”“肝肾同源”“精血互生”思想凝炼而成，临床应用其治疗特发性弱精子症，取得一定疗效，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象

收集2019年12月至2020年12月就诊于中国中医科学院西苑医院男科门诊的特发性弱精子症患者(符合肾虚肝郁证中医辨证标准)124例为研究对象。本研究取得了中国中医科学院西苑医院伦理委员会批准，伦理批号2019XLA064-3。

男性不育症西医诊断参照《欧洲泌尿外科学会(EAU)男性不育症指南(2019年版)》[8]男性不育症诊断标准：(1)夫妻同居有正常且规律的性生活(性生活大于2次/月)；(2)未避孕超过1年；(3)由于男方因素致使女方未能受孕。具备以上3项诊断为男性不育症。

特发性弱精子症诊断标准[8]：(1)精子浓度≥15×106/ml；(2)进行2次或以上精液分析，精子活力中，前向运动精子(PR)<32%，且PR+非前向运动精子(NP)<40%；(3)导致弱精子症的原因不明。具备以上3项诊断为特发性弱精子症。

肾虚肝郁证中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]、《中医临床诊疗术语(证候部分)》[10]及《男性不育症中西医结合诊疗指南(试行版)》[11]有关肾虚肝郁证的辨证标准，同时由3名以上中医高级职称专家组指导下拟定。主症：(1)腰膝酸痛；(2)情志不畅。次症：(1)遗精；(2)耳鸣；(3)善太息；(4)胁肋胀满；(5)健忘；(6)盗汗。舌脉：舌质红，苔薄白，脉弦细。主症(1)、(2)必具，次症至少具备2项，结合舌脉，即可辨证为肾虚肝郁证。参考相关文献制定中医证候评分表[10]，根据症状轻重程度主症分值为0、2、4、6分；次症分值为0、1、2、3分；各项评分值总和为中医症候评分值。

纳入标准：(1)22周岁≤年龄≤45周岁；(2)符合男性不育症及特发性弱精子症的西医诊断标准；(3)符合肾虚肝郁证中医辨证标准；(4)充分知情同意后自愿签署知情同意书。

排除标准：(1)配偶女方因素影响生育者；(2)有染色体异常或梗阻性无精子症而导致不育者；(3)合并有精索静脉曲张或隐睾疾病者；(4)合并睾丸炎、附睾炎、支原体、衣原体感染等影响精液质量的疾病；(5)合并有不射精、逆行射精等性功能障碍者；(6)合并有严重肝肾功能不全、心脑血管疾病、造血系统疾病者；(7)合并有严重精神疾患，伴有神志异常或丧失生活自理能力者；(8)对试验药物过敏者；(9)有长期吸烟、饮酒等可能影响生育力的不良嗜好；(10)研究前3个月参加过其他临床研究者。符合上述10项任何一项者，即符合排除标准，不纳入本研究。

二、研究方法

本研究采用随机、对照的方法进行分组设计。使用SAS软件按1∶1的比例生成随机数字表，按随机数字表法分为研究组(金龟毓麟方组)和对照组(左卡尼汀口服液组)，每组各62例。

1.研究组治疗方案：研究组给予金龟毓麟方治疗。本方釆用单味中药配方颗粒，药物组成包括制龟甲15 g、郁金12 g、柴胡12 g、熟地黄15 g、鹿角胶6 g、菟丝子10 g、覆盆子10 g、生麦芽12 g、鸡血藤10 g、炙甘草6 g。由中国中医科学院西苑医院颗粒药房提供，生产厂家为康仁堂药业。服用方法：每日2次，一次1袋，采用100 ml开水冲化，放置30℃～40℃饭后30 min服用。疗程为连续服药12周，随访4周。

2.对照组治疗方案：参考《左卡尼汀在男性不育中临床应用专家共识(2014版)》[12]对照药物选择左卡尼汀口服液(国药准字H19990372；规格10 ml∶1 g；东北制药)。用法：每次10 ml，每日3次，饭后30 min口服。疗程同研究组。

3.观察指标：主要疗效指标：(1)PR；(2)精子总活力(PR+NP)。次要疗效指标：(1)中医证候评分；(2)精液量；(3)精子浓度；(4)配偶受孕率。安全性指标：血常规、尿常规、肝功能[谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)]、肾功能[尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)]、心电图。用药前和观察完毕后各检查1次。

三、统计学分析

结 果

一、患者一般资料

本研究共纳入患者124例，均符合特发性弱精子症的纳入/排除标准，且满足肾虚肝郁证的中医辨证标准，随机分为研究组和对照组，每组各62例。其中对照组脱落7例(5例失访，2例因治疗效果不佳自愿退出)，研究组脱落4例(2例失访，1例因治疗效果不佳自愿退出，1例因就诊不方便自愿退出)，总脱落率为8.87%。

对照组55例和研究组58例纳入最终分析。两组患者间年龄、病程及中医证候评分、精液常规参数比较无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组患者一般资料比较(-±s)

二、治疗后主要疗效指标变化

与治疗前比较，对照组治疗4周后PR级精子、PR+NP级精子比例的改变无统计学差异(P>0.05)；治疗8周、12周后PR级精子、PR+NP级精子比例显著改善(P<0.05)。与治疗前比较，研究组在治疗4周、8周、12周后PR级精子、PR+NP级精子比例均显著改善(P<0.05)(表2)。

治疗4周后，两组间PR级精子、PR+NP级精子比例均无统计学差异(P>0.05)；治疗8周、12周后，研究组在提高PR级精子、PR+NP级精子比例方面显著优于对照组(P<0.05)(表2)。

两组患者在治疗8周、12周时，有配偶自然受孕者；配偶受孕后，该病例自然出组，不再纳入统计分析。

表2 两组患者治疗前后主要疗效指标比较(-±s)

三、治疗后次要疗效指标变化

与治疗前比较，治疗4周、8周、12周后，两组患者精液量、精子浓度均无显著改善(P>0.05)。与治疗前比较，对照组治疗4周、8周、12周后，中医证候评分无统计学差异(P>0.05)；与治疗前比较，研究组治疗4周、8周、12周后可显著降低中医证候评分(P<0.05)(表3)。

表3 两组患者治疗前后次要疗效指标比较(-±s)

与治疗前比较，对照组治疗8周、12周后主症评分显著减低(P<0.05)，而研究组自治疗4周后主症评分即显著降低(P<0.05)，且较对照组同期降幅更著(P<0.05)(表4)。

表4 两组患者治疗前后中医主症评分比较(-±s)

与治疗前比较，对照组部分次症评分自治疗4周后开始降低，治疗8周、12周后普遍显著降低(P<0.05)；研究组自治疗4周后次症评分即普遍显著降低(P<0.05)，且降幅显著优于同期对照组(P<0.05)(表5)。

表5 两组患者治疗前后中医次症评分变化比较(-±s)

两组患者在治疗及随访期间配偶受孕率均无统计学差异(P>0.05)(表6)。

表6 两组患者治疗后配偶受孕情况比较[n(%)]

四、安全性分析

本研究共发生7例轻度不良事件，其中研究组发生4例(2例服药后轻度胃部不适；1例轻度腹胀；1例牙龈疼痛)，对照组3例(1例轻度恶心；1例轻度腹胀；1例轻度腹泻)。以上不良事件均为轻度，不适症状在给予指导服用方法后自行缓解，未见不良反应。两组血常规、尿常规、肝功能(ALT、AST)和肾功能(BUN、CREA)、心电图均未见明显异常。

讨 论

特发性弱精子症属于中医“不育”“无子”“艰嗣”“精冷”等范畴，中医学认为本病属于本虚标实之证，肾精亏虚为病机之本，而气郁、血瘀、痰凝为病机之标，肾虚肝郁为特发性弱精子症的基本证型[13]。《素问·上古天真论》云“肾主生殖”，肾开窍于二阴，主生殖，化生天癸，促进生殖器官发育，调节生殖机能，肾精足是充养精室的前提条件，以使精室藏泄有度，精窍开阖有序，精满外溢故能“有子”。然肾虚又有精气阴阳之别，二者既相互为用又相互制约，任何一方出现问题都可致精液质量失常，出现特发性弱精子症。临床中以补肾为核心治法治疗特发性弱精子症较多，如郭军教授基于“脑-心-肾-精室”轴理论，将肾作为弱精子症发病的核心要素，选用鹿角胶、车前子等补中有通，治疗精亏血少之不育[14]；徐福松教授临证常从“补肾”入手，兼顾后天，徐教授认为提高精子质量不仅要补肾以蕴藏“生殖之精”，还要注重补脾以充养“后天之精”，基于此创立聚精散，在提高精子活力方面取得了较好疗效[15]。张志杰等[16]认为特发性不育症中少弱精子症患者占很大比重，治疗上喜用熟地、黄精、龟板胶等以大滋真阴，以助精液产生。

陈士铎《辨证录》云：“凡男子不生育有六病”，郁常单独为病，也可相兼为病。其中气郁即为肝郁。随着人们生活水平的提高，生活压力、精神压力亦逐渐增大，往往伴有情志的不畅。受中国传统生育思想影响，婚后不育症容易引起肝气不舒，气机疏泄失常；另外加之现代人熬夜、久坐易导致阴血暗耗，气滞不畅，日久则成气血运行障碍，导致精室失养，同时肝郁化火亦可暗耗阴液，损伤精液生化之基础，影响精子质量。如郭军教授认为特发性弱精子症实多于虚，肝失疏泄，气机郁滞，瘀血阻络而致肾精不足是其关键所在[17]。

生殖之精与“肝肾同源”理论密切相关，肾为藏精之所，肝为藏血之脏，二者在经络上相互沟通络属，在阴阳气血方面互藏互用，功能上密切相连，病理上亦息息相关。二者在男性生殖之精的化生和蓄养方面起到重要作用，若肾精不足可引起肝之阴血不充，导致肝体失养与精室失藏，最终引起肝用失常；若肝气郁滞则肝血不能顺利化生肾精，致肾精、精室亏虚。同样在肾精过耗不足以化生肝血时亦会导致生殖之精失去濡养。因此，金龟毓麟方以“肝肾同源”理论为基础，以补肾疏肝为治法治疗精子活力低下。金龟毓麟方以补肾疏肝通络为治法，在药物组成方面刚柔相济，寒温并用，全方整体上相对平和，适用于不育患者的长疗程治疗。肾虚、肝郁在特发性弱精子症的发病中较为常见，补肾疏肝法亦得到众多医者的重视与运用，效果显著[13，18]。崔云教授言本病病因病机复杂，应始终坚持从肝肾立论，基于精室藏泻兼备，以通为用的生理特性，在疏肝化瘀通络的同时酌加补肾生精之品，恐单纯通利，精室泻而不藏，最终无精可藏之弊，且善用平和之生麦芽，顺肝之性[19]。此外，肾虚肝郁乃复合证型，其治法为补肾疏肝无疑，然肝郁者，肝气盛可郁，肝气、肝阳虚绥亦可致郁；肾弱者，又可分精、气、阴、阳之别，临床中需明辨病因病机，不可一概冒用疏肝、补肾之法，且用药上亦需多变，根据疾病之虚实，脉之有力无力，灵活应用相关药物配伍。

金龟毓麟方为中国中医科学院西苑医院男科经验方，君药制龟甲血肉有情之品，咸寒入肾，大滋真阴，《本草求真》记载龟甲可“补水以通心阴”，其滋补阴血作用较好[20]。郁金辛香不烈善于疏肝行气，《本草备要》中叙述为“行气、解郁……破瘀”，研究提示郁金疏肝解郁主要通过γ-氨基丁酸信号突触等信号通路发挥作用[21]，在本方中与制龟甲共为君药。柴胡疏肝解郁，研究表明柴胡皂苷在抗抑郁方面具较好作用[22]；熟地味厚善于滋阴填精，提取成份具有增强免疫、抗氧化等功效[23]；少量鹿角胶填精血，阳中求阴，岳甫嘉种子方中鹿角胶的配伍应用灵活寓“柔剂阳药”[24]；覆盆子补肝肾之阴且味酸有一定收涩之性，可有助于“肾主闭藏”之特性，覆盆子活性成分可提高精子活力[25]；菟丝子补益肾气，菟丝子黄酮可预防氧化应激引起的生精细胞损伤[26]，降低少弱精子症大鼠睾丸组织中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)表达[27]以改善精子质量，以上诸药共为臣药。生麦芽健脾行气之品以助脾运，提取物改善大鼠激素水平[28]；不育症多病程较久，“久病多瘀”，鸡血藤补血活血，具有双向调节酪氨酸酶、抗氧化等功效[29]。炙甘草为使，调和诸药，为使药，可调节Nrf2/ARE或NF-κB等途径，起到抗氧化作用[30]。

综上所述，金龟毓麟方治疗4周、8周、12周后可明显提高肾虚肝郁型特发性弱精子症患者PR级、PR+NP级精子比例；治疗8周、12周后金龟毓麟方在提高PR级及PR+NP级精子比例方面疗效优于左卡尼汀口服液；在治疗4周、8周、12周后，金龟毓麟方可显著降低特发性弱精子症肾虚肝郁型中医证候评分，且优于左卡尼汀口服液。金龟毓麟方治疗特发性弱精子症(肾虚肝郁型)未见明显不良反应，安全性较好，值得在临床推广。