重症感染低出生体重儿万古霉素谷浓度与相关不良反应分析

李艳红 邱红 杨海银 李莉 吕勤

随着新生儿监护救治技术的提高，早产儿存活率不断提高。然而，收住新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早产儿多为低出生体重儿（low birth weight infant，LBWI），免疫系统发育不成熟，治疗过程中亦需要较多医疗操作，更容易发生医院感染，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌及部分耐药肠球菌导致的重症感染较常见。万古霉素是这些重症感染的首选药物，尽管临床上已使用多年，但新生儿使用该药物的最佳策略尚未确定，这与在新生儿中的临床试验较少有关[1-2]。万古霉素的治疗窗窄，使用时须借助治疗药物监测实施精细调控，新生儿是万古霉素治疗的重点监测对象[3]。LBWI是新生儿中更为特殊的群体，肌酐清除率因胎龄、体重变化而不同，合并重症感染时更容易出现万古霉素药代动力学的显著变化。目前的指南和专家共识尚未对这部分人群给出具体建议，因此有必要对不同胎龄早产儿在合并重症感染时使用万古霉素的血药浓度进行分析。本研究回顾性分析入住NICU的不同胎龄重症感染LBWI使用万古霉素的治疗药物监测结果，探讨万古霉素初始药物谷浓度与耳、肾不良反应的相关性，为优化重症感染LBWI的万古霉素给药策略提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2018年1月至2019年12月在宁波市妇女儿童医院NICU住院，住院期间使用万古霉素的重症感染LBWI 61例，其中男37例，女24例；胎龄（31.0±2.6）周；出生体重（1 502±451）g；万古霉素开始用药日龄17.0（11.0，29.0）d；开始用药时纠正胎龄（33.9±2.4）周；开始用药时体重（1 690±450）g；用药时间为7.0（5.0，8.5）d；总用药剂量 225.0（180.0，307.5）mg/kg。LBWI诊断标准参考《儿科学》（第9版）[4]，即出生后1 h内体重＜2 500 g且孕周＜37周的新生儿。纳入标准：（1）出生体重＜2 500 g的早产儿；（2）住院期间使用万古霉素抗感染治疗；（3）应用万古霉素前监测肾功能；（4）开始使用万古霉素治疗时纠正胎龄＜44周。排除标准：（1）有先天性畸形或遗传代谢性疾病；（2）未按规定时间检测万古霉素初始药物谷浓度；（3）使用万古霉素前已存在急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），AKI采用2012年AKI网络和改善全球肾脏病预后组织制定的新生儿AKI诊断标准[5-6]，即患儿血清肌酐水平超过基线水平的1.5倍；（4）有先天性泌尿系统异常，包括先天性肾发育不全、肾缺如、异位肾、融合肾、马蹄肾、多囊肾等疾病，肾盂以及输尿管发育异常的证据者。按照开始使用万古霉素时的纠正胎龄分为纠正胎龄＜32周组14例、32～＜34周组16例和34～＜44周组31例，3组患儿性别、胎龄、出生体重、开始用药时纠正胎龄、开始用药时体重比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），但3组患儿开始用药日龄、用药时间、总用药剂量比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

表1 3组患儿一般资料比较

1.2 临床资料收集 通过医院电子病历系统收集患儿的临床资料，包括患儿性别、胎龄、出生体重、使用万古霉素时的日龄、纠正胎龄及体重，临床诊断、病原学检查、药物敏感试验结果，使用万古霉素前后的肾功能，万古霉素的用药剂量、用法、使用疗程、用药期间听力筛查结果，随访患儿在出院2周、4周及纠正年龄3月龄时的肾功能，以及纠正年龄3月龄时的听力筛查结果。

1.3 药物治疗方法

1.3.1 万古霉素治疗策略 抗菌药物的使用、调整及疗效参考我国《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》[7]。根据患儿临床症状、体征及实验室检查结果等，对疑似革兰阳性菌所致严重感染的患儿经验性给予万古霉素治疗。所有患儿在用药前按照患儿临床疾病情况分别采取血液、痰液、尿液、腹水、腹腔引流液或（和）大便等样本送本院微生物室行微生物培养及药物敏感试验。送样3～5 d得到药物敏感试验结果后，根据具体情况调整用药：（1）检出革兰阴性菌或真菌的，停用万古霉素，改用针对病原体的抗菌药物治疗；（2）检出革兰阳性菌，且药物敏感试验结果显示有其他可应用的低级别抗菌药物的，换用低级别抗菌药物降级抗感染治疗；（3）检出革兰阳性菌，且药物敏感试验结果显示无其他可用低级别抗菌药物的，继续使用万古霉素治疗；（4）未检出病原菌的，临床治疗显示有效后继续万古霉素治疗，达到治疗疗程、病情评估后进行降级治疗或停药。

1.3.2 万古霉素用药方法 本研究中应用的盐酸万古霉素均由希腊VIANEX S.A公司生产（商品名：稳可信，进口药品注册号：H20140174，规格：0.5 g/瓶）。用药剂量参照《实用新生儿学》（第4版）[8]：15 mg/（kg·次）。出生孕周≤29周，日龄0～28 d，每24 h用药1次，日龄＞28 d，每18 h用药1次；孕周30～36周，日龄0～14 d，每18 h用药1次，日龄＞14 d，每12 h用药1次；孕周＞37周，日龄0～7 d，每12 h用药1次，日龄＞7 d，每8 h用药1次，万古霉素使用疗程按原发病给予相应的抗感染疗程。均采用微量输液泵静脉滴注给药，给药时间1 h以上。

1.3.3 初始谷浓度测定方法 按照“儿童治疗性药物监测专家共识”推荐，在万古霉素谷浓度达稳态时（第4剂给药前30 min），患儿静脉血的血药浓度水平为初始药物谷浓度[9]。万古霉素血药浓度由本院检验科外送至宁波市临床药理研究所检测。检测方法为酶放大免疫分析法，使用仪器为德国西门子公司SYVA系统药物浓度检测仪，其定标、质控和检测试剂均为分析仪配套试剂。万古霉素初始谷浓度在10～20 μg/ml范围为达到目标谷浓度[10]。未达目标患儿按初始谷浓度进行药物剂量调整，调整剂量给药4剂后再次监测谷浓度，直至达到目标谷浓度。

1.3.4 药物不良反应监测 （1）万古霉素相关肾毒性：万古霉素给药后48 h开始监测肾功能，1次/周，直至最后1剂给药后72 h，期间如有血清肌酐水平超过用药前基线水平的1.5倍，则定义为发生万古霉素相关AKI[6，11]。（2）听力检测：万古霉素给药后48 h 开始进行新生儿听力筛查检查，1次/周，并在停药后72 h复查，采用畸变产物耳声发射检查，所用仪器为德国麦科Ero.Scan公司生产，双侧均通过为正常。有一侧未通过患儿，需完善听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）检查。该检查在本院听力测试中心隔声电屏蔽室进行，所用仪器为丹麦国际听力脑干诱发电位仪Eclipse EP25。以ABR波V阈值＞30 dB nHL为异常。万古霉素相关听力损伤并无统一定义，本研究以万古霉素用药期间ABR检查有一侧异常即定义为发生听力损伤。所有患儿在纠正胎龄40周或出院前复查ABR。患儿出院后常规进行随访。出院后1个月内，每2周复查肾功能，1个月后每4周复查肾功能。纠正年龄3月龄时再次进行听力筛查。

1.4 观察指标 （1）分析3组患儿使用万古霉素抗感染的临床诊断和病原菌检出情况；（2）比较3组患儿万古霉素治疗后初始药物谷浓度；（3）比较3组患儿应用万古霉素后的AKI以及听力损伤发生率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。等级资料组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患儿临床诊断和病原菌检出情况 61例患儿中，诊断为新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）32例（52.5%），新生儿败血症 16例（26.2%），新生儿肺炎11例（18.0%），新生儿化脓性脑膜炎2例（3.3%）。检出病原菌30例（49.2%），包括血培养阳性9例，痰培养阳性19例，腹水培养阳性1例，腹腔引流液培养阳性1例。其中检出对万古霉素敏感的革兰阳性菌13例（21.3%），检出革兰阴性菌17例，未检出耐万古霉素的肠球菌，见表2。

表2 3组患儿病原菌检出情况（例）

2.2 3组患儿初始药物谷浓度比较 61例患儿初始药物谷浓度为13.2（8.4，14.5）μg/ml。3组患儿初始药物谷浓度比较差异有统计学意义（P＜0.01），组间两两比较发现，纠正胎龄＜32周组初始药物谷浓度分别高于纠正胎龄32～＜34周组和纠正胎龄34～＜44周组（均P＜0.05），而纠正胎龄32～＜34周组与纠正胎龄34～＜44周组初始药物谷浓度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。61例患儿中，在有效血药浓度范围10～20 μg/ml内23例（37.7%），＜10 μg/ml 26例（42.6%），＞20 μg/ml 12例（19.7%），见表3。

表3 3组患儿万古霉素初始药物谷浓度比较

2.3 不良反应发生情况

2.3.1 3组患儿AKI发生率比较 61例患儿中，6例（9.8%）发生AKI，其中纠正胎龄＜32周、32～＜34周和34～＜44周组AKI发生率分别为28.6%、6.3%和3.2%。3组患儿AKI发生率比较差异有统计学意义（P＜0.05），两两比较发现，纠正胎龄＜32周组AKI发生率明显高于纠正胎龄34～＜44周组（P＜0.05），见表4。6例AKI患儿中有4例初始药物谷浓度＞20 μg/ml，谷浓度分别为24.5、27.2、42.9、22.7 μg/ml，前3例均属纠正胎龄＜32周组，后1例属纠正胎龄32～＜34周组。

2.3.2 3组患儿听力损伤发生率比较 61例患儿中，7例（11.5%）发生听力异常，其中纠正胎龄＜32周、32～＜34周和34～＜44周组听力损伤发生率分别为14.3%、12.5%和9.7%。3组患儿听力损伤发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。7例听力异常患儿中，仅有1例纠正胎龄＜32周患儿初始药物谷浓度为35 μg/ml，超过正常范围，其余6例初始药物谷浓度均在正常范围。

表4 3组早产儿AKI和听力损伤发生情况比较[例（%）]

2.4 随访情况 随访至纠正年龄3个月，6例发生AKI患儿中，5例肾功能均正常，仅纠正胎龄＜32周组中1例发生慢性肾功能不全。该例患儿尿素氮10.1 mmol/L，尿肌酐127 μmol/L，其余指标及生长发育情况均未见异常。所有患儿复查听力筛查均未见异常。

3 讨论

万古霉素是治疗凝固酶阴性葡萄球菌和MRSA败血症的首选抗生素[12]。Stockmann等[13]发现，万古霉素在新生儿体内的药代动力学高度可变。美国传染病学会推荐，新生儿需常规进行血药浓度测定，使血药浓度维持在安全有效范围内，重症感染患儿的最低浓度为15 mg/L，其他患儿的最低浓度为10 mg/L[14]。胎龄、体重、肾小管功能和肌酐水平等多种因素可影响重症感染LBWI体内万古霉素的清除[15]。

本研究中万古霉素用药的适应证依次为NEC、败血症、肺炎和化脓性脑膜炎；用药前病原菌检出率不高，其中培养阳性且药物敏感试验提示万古霉素敏感的仅占21.3%，其余均为经验性用药，医师在处理重症感染早产儿时会选择强效抗生素进行治疗，这提示临床医师在选择抗生素仍需进一步规范。

本研究发现万古霉素初始药物谷浓度达目标的比例偏低，这与危重成年患者的研究结果相近[16-17]。Ringenberg等[18]研究中，只有25%的新生儿通过经验性给药达到了治疗谷浓度，与本研究结果基本一致。本研究中，小于目标谷浓度的达42.6%，大于目标谷浓度的有19.7%，说明重症感染LBWI个体间存在较大的差异。与以往研究不同的是，本研究将重症感染LBWI按纠正胎龄分组后，发现不同胎龄初始药物谷浓度之间存在一定差异，纠正胎龄＜32周组的谷浓度更高，且超目标浓度的患儿中，此组患儿占比最大，这可能与此组患儿孕周体重小、肌酐清除率更低有关。这提示目前的万古霉素给药方案可能需要优化，尤其对纠正胎龄＜32周的重症感染LBWI更需要调整。

本研究中AKI发生率较低，与之前报道的9%～14%的比例相当[19]。然而本研究纠正胎龄＜32周组患儿AKI发生率明显高于其他两组，可能与本组患儿有较高的药物谷浓度相关。本研究中仅1例发生慢性肾功能不全，其余患儿肾损伤均是轻度和自限性的，这与Constance等[20]的研究结果相似。该例患儿为超低出生体重儿，因NEC使用万古霉素时，纠正胎龄仅31周、体重仅1 240 g，同时合并脓毒症休克，万古霉素初始谷浓度高达42.9 μg/ml。因此推测合并休克的危重新生儿在应用万古霉素治疗时更容易发生肾损伤，这可能与患儿体重小，肾功能发育尚不成熟，且处于应激状态、肾血流波动较大，从而加重肾损伤有关，该例患儿肾功能损伤并不一定是万古霉素导致的。Lacave等[21]也发现，对危重成年患者应用万古霉素治疗，其病情随着肾损伤风险的增加而复杂化。

目前为止，仍缺乏万古霉素对新生儿耳毒性的确切证据[22]。日本学者分析了6例因不同原因超量使用万古霉素导致谷浓度异常增高（均＞30 μg/ml）的患儿，未发现任何患儿出现长期听力损失[23]。本研究中，听力损伤是通过ABR检测得出，这些早产儿由于病情危重往往需要机械通气，床旁听力检测会受到一定限制和影响，且纠正胎龄＜34周的早产儿耳蜗和听觉通路发育不成熟，对此种筛查方法极不敏感造成假阳性，也会影响测试结果的准确性[24]。此外原发疾病如重症感染、高胆红素血症、低体重等多种因素均可引起听力损害，因此本研究认为，这些患儿短暂的听力损伤并不一定是使用万古霉素所导致的，其后随访中，患儿听力均未发现异常，这表明万古霉素的使用未造成长期的听力损害。

综上所述，本研究发现，不同胎龄患儿初始药物谷浓度个体差异较大，纠正胎龄较小的患儿，初始药物谷浓度偏高。重症感染LBWI万古霉素相关肾损伤的发生率不高，且大部分为可恢复性，但小胎龄重症感染LBWI的发生率相对较高。目前，重症感染LBWI应用万古霉素仍缺乏临床资料，建议在对重症感染LBWI使用万古霉素过程中进行谷浓度和肾功能、听力的动态监测，这对于优化给药方案、减少不良反应和提高临床疗效具有重要意义。

本研究也存在一定局限性。本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，本研究只分析了在经验性给药情况下的初始药物谷浓度，没有研究药物剂量调整后的谷浓度分布情况，本研究也未能区分原发疾病对肾及听力的影响。今后应进行重症感染LBWI群体药代动力学模型的验证，以及更多、更高质量的前瞻性研究，从而制定重症感染LBWI最佳的万古霉素给药方案。