风湿性多肌痛患者血清骨转化标志物水平变化及意义

臧强，王丽芳，刘伟，满斯亮，宋慧

北京积水潭医院风湿免疫科，北京 100035

风湿性多肌痛（PMR）是一种以肩周肌和（或）骨盆肌疼痛为主要临床表现的炎症性风湿病，除肌肉症状外，同时可出现关节肿痛等骨关节表现［1］。血清骨转化标志物主要包括25-羟维生素D3［25-（OH）VD3］、总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽（tP1NP）、甲状旁腺激素（PTH）及Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）。PMR 患者处于免疫异常状态，同时伴有关节炎症，且后续的治疗中需要长期应用激素。研究PMR 患者骨转化标志物水平变化对指导临床用药有重要意义。本研究观察PMR 患者血清骨转化标志物水平变化，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011 年7 月—2022 年4 月本院收治的PMR 患者47 例，均符合PMR 诊断标准［2］，男7 例、女40 例，年龄（64.02 ± 9.43）岁，中位病程3个月，合并巨细胞颞动脉炎3例、有乏力症状7例、有发热症状14 例。排除感染性疾病；多发性肌炎、类风湿关节炎等其他自身免疫性疾病者；恶性肿瘤；严重心脑肾等重要脏器合并症。同期选择骨关节炎患者47 例作为对照组，男7 例、女40 例，年龄（62.13 ± 6.60）岁，骨关节炎中位病程6个月。排除严重心脑肾等重要脏器合并症、现症感染、肿瘤病史、传染病史及自身免疫性疾病的骨关节炎。两组性别、年龄比较差异无统计学意义（P 均＞0.05）。两组均签署知情同意书；本研究已通过北京积水潭医院伦理委员会审核（积伦［K2022］第［118］号-00）。

1.2 资料收集 收集两组病历资料，包括性别、年龄、病程、身高、体质量及实验室指标［血红蛋白（Hb）、红细胞沉降率（ESR）］。

1.3 血清骨转化标志物检测 采集患者空腹静脉血2 mL，在室温条件下，4 000 r/min 离心10 min（半径12.8 cm），分离血清，用电化学发光法检测血清25-（OH）VD3、tP1NP、PTH 及β-CTX。骨转化标志物正常值范围：25-（OH）VD320～40 ng/mL，tP1NP 13.10～58.50 ng/mL，PTH 15.00～60.00 pg/mL，β-CTX＜0.573 ng/mL（绝经前）、＜1.008 ng/mL（绝经后）。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以± s 表示，比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，比较采用秩和检验；符合正态分布的计量资料与不符合正态分布的计量资料比较用非参数检验。用Spearman 相关法分析骨转化标志物与ESR 的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组血清骨转化标志物水平比较 见表2。

表2 两组血清骨转化标志物水平比较

2.3 观察组血清25-（OH）VD3、tP1NP 水平与ESR水平的相关性 血清25-（OH）VD3水平与ESR 水平呈负相关（r=-0.479，P＜0.05），tP1NP 水平与ESR 水平无相关性（r=-0.140，P＞0.05）。

3 讨论

PMR是一种以肢体近端肌肉及关节肿痛为特点的一种炎症性疾病，颈部疼痛亦较为常见，可出现晨僵症状，多持续45～60 min，且ESR 大于50 mm/h［1，3］。除肌肉症状外，PMR 还可见滑膜炎等骨关节炎症状，并可出现发热、乏力等全身症状［4］。在美国，PMR是50岁以上人群中第二常见的炎症性风湿病，其发病率仅次于类风湿关节炎［5］。PMR 的发病率随着年龄的增长而增加，不同种族人群发病率也不同，北欧的发病率最高。女性比男性更易受到影响，超过2/3 的PMR 患者为老年女性［1，6］。同时PMR 和巨细胞动脉炎之间的关系复杂，巨细胞动脉炎主要累及大动脉，可出现颅内动脉受累，甚至可出现失明等严重不良后果。本研究中有6.38%的PMR患者合并巨细胞动脉炎。国外有报道16%～21%的PMR 患者在颞动脉活检中出现与巨细胞动脉炎一致的组织学变化［7］。而通过18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描发现这一比例更高，约30%的PMR 患者出现大血管炎［8］。目前发现，人类白细胞抗原相关基因的多态性可能与PMR 合并巨细胞动脉炎相关［9］。对于中老年人，认识并了解PMR 的临床特征对于疾病的早期诊治至关重要。同时对于PMR 的患者出现头痛、视力异常等情况，需要高度警惕其合并巨细胞动脉炎的可能。

根据PMR 临床表现的特点，需与多发性肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病关节炎等自身免疫性疾病相鉴别。PMR 虽然可出现ESR、CRP等炎性指标水平升高，但目前PMR 并无指导意义的抗体。同时感染及部分副肿瘤综合征亦可有与PMR类似症状［1］，如流感等病毒感染可出现发热、肌痛等症状；一些特殊感染，如结核可有类似于PMR的临床表现［10］；在77 例怀疑PMR 的患者中发现5.2%的患者存在恶性肿瘤［11］。目前虽然炎性指标可在一定程度上反映PMR 疾病活动情况，但尚无特异性指标可系统地评估疾病活动情况。

骨转化标志物是骨代谢的相关激素或相关产物，可反映骨整体代谢水平及状态。近年来骨转化标志物临床应用广泛，同时检测技术发展迅速。25-（OH）VD3、tP1NP、β-CTX 及PTH 是常见的骨转化标志物。其中tP1NP 是反映成骨细胞活跃的指标，骨形成时由Ⅰ型前胶原分泌到细胞外裂解所得；PTH是甲状旁腺功能指标，其水平升高可促使骨矿分解，导致高钙血症；β-CTX是骨吸收指标，是Ⅰ型胶原在赖氨酰氧化酶作用下降解所产生；而25-（OH）VD3可通过调节钙磷代谢参与成骨过程［12-13］。研究发现，25-（OH）VD3对于维持免疫平衡也起着重要作用，可抗炎、抗氧化等。研究表明，维生素D可诱导单核细胞和巨噬细胞的分化，同时树突状细胞、单核巨噬细胞及淋巴细胞可以表达维生素D的1α-羟化酶，即维生素D 激活酶。这表明维生素D 可能具有多效性，25-（OH）VD3的缺乏可能导致先天免疫受损和过度活跃的炎症适应性免疫［14-17］。

PMR 多好发于中老年人，且会出现肌肉及关节症状。本研究选取骨关节炎患者为对照组，一方面考虑发病年龄相似，另一方面考虑部分症状有重叠，且目前认为骨关节炎以关节退行性改变为主，不存在免疫功能紊乱状态，两组具有可比性，并且可以去除部分因年龄等原因造成的影响。本研究中，PMR组血清25-（OH）VD3、tP1NP水平低于对照组。tP1NP是反映成骨细胞活跃的指标，25-（OH）VD3可通过调节钙磷代谢参与成骨过程，这表示PMR 患者的骨合成代谢减低；而两组血清β-CTX、PTH 水平比较差异无统计学意义，这表明PMR 患者在骨吸收代谢方面并未增强，故而当PMR 患者发生骨质疏松时，更倾向于是由骨合成代谢减低所致。并且25-（OH）VD3除了是骨代谢的指标之一，其还在自身免疫方面发挥作用。目前ESR 被认为是代表PMR 疾病活跃的指标之一，血清25-（OH）VD3与ESR 呈负性相关，而tP1NP 与ESR 并无明显相关性。这表明25-（OH）VD3也可以反映PMR 疾病的活动。有研究发现，包括PMR 在内的多种自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、炎性肠病、寻常型牛皮癣，系统性红斑狼疮等疾病中，维生素D 水平与自身免疫疾病相关［15，17］，这与本研究相符。同时，维生素D 和维生素D 受体可能影响T、B 淋巴细胞的功能，其可抑制B 淋巴细胞的分化、增殖，并促进其凋亡，最终抑制包括自身抗体在内的免疫球蛋白的产生。同时维生素D还可阻止T辅助细胞增殖和分化，并促进T细胞从促炎免疫状态转变为更具耐受性的免疫状态。而且维生素D可抑制Th1 细胞分泌IL-2、干扰素-γ、肿瘤坏死因子等促炎细胞因子，促进TH2 细胞产生更多抗炎细胞因子（IL-3、IL-4、IL-10 等）［15-16，18］。所以25-（OH）VD3除了是骨代谢标志物，同时其还参与了免疫平衡的调节。即25-（OH）VD3水平间接反映了PMR 疾病活动度。早期补充25-（OH）VD3一方面对于免疫调节治疗疾病有重要作用，同时对预防激素相关的骨质疏松有重要意义［19］，且25-（OH）VD3未来也有可能作为评估PMR疾病活动度的指标之一。

综上所述，本研究探讨了血清骨转化标志物水平在PMR 患者中变化的特点及意义，发现25-（OH）VD3与炎性指标间的关系，对PMR 的诊断治疗及疾病活动度评价进行了初步的探讨。但由于本研究样本量较少，有一定偏倚；且并未进一步探讨细胞分子机制，这有待于后续研究加以证实。