胰岛素抵抗替代预测指标对性腺功能减退症的诊断价值

齐祥宇，刘鲁娜，于春晓，管庆波

山东第一医科大学附属省立医院内分泌科，济南 250021

成年男性性腺功能减退症是一种以血清睾酮水平降低为特征的疾病，其发病率呈逐年增高趋势，已经成为全球公共卫生领域的重要问题之一［1-2］。性腺功能减退症的诊断依赖于临床症状及血清总睾酮水平。然而，性腺功能减退的男性可能不会表现出典型的临床症状［3］，而且临床实践指南也不建议在基层人群中常规检测血清睾酮筛查男性性腺功能减退患者［4］。因此，采用简便、费效比例适中的预测指标对于性腺功能减退症的筛查及评估尤为重要。性腺功能减退症的发生与糖脂代谢异常有关，胰岛素抵抗在糖脂代谢中具有重要作用［5］。研究表明，胰岛素抵抗与男性性腺功能减退症的发生独立相关。胰岛素抵抗通过诱导肥胖相关全身炎症反应，抑制下丘脑-垂体-性腺轴，促进性腺功能减退症的发生与发展。因此，对胰岛素抵抗进行早期识别有助于识别性腺功能减退症患者的早期状况。目前，性腺功能减退高危患者最常接受的预测指标是稳态模型评估胰岛素抵抗指数 （HOMA-IR），这是一种评估胰岛素抵抗的方法。然而，以往的研究观察到， HOMA-IR 可能并不能系统和准确地反映糖脂代谢功能，需要通过结合其他代谢参数进一步进行评估［6-7］。新近提出的甘油三酯高密度脂蛋白胆固醇比值（TG/HDL-C）、甘油三酯葡萄糖指数（TyG）、胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）、甘油三酯葡萄糖体质量指数（TyG-BMI）作为胰岛素抵抗综合性替代预测指标，其预测胰岛素抵抗及内分泌代谢紊乱相关疾病的能力较HOMA-IR 更好［8］。2021 年6 月—11 月，我们分析TyG、TyG-BMI、TG/HDL-C、METSIR 与血清睾酮的相关性及其对性腺功能减退症发生的预测价值，以便为性腺功能减退症患者的早期防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取同期在中国宁阳县常住（居住时间5 年以上）男性居民4 249 例为研究对象，年龄40～65 （55.82 ± 8.97）岁，身高（166.58 ± 7.56）cm，体 质 量（71.66 ± 7.60）kg，收 缩 压（140.07 ± 22.79）mmHg，舒张压（83.11 ± 12.89）mmHg；其中糖尿病340例，冠心病255例。排除标准：①性别、年龄、身高、体质量、血压、血糖、胰岛素、血脂、血清睾酮等临床资料缺失者；②在过去3 个月内使用可能影响血清睾酮水平药物（如雄激素、类固醇激素）患者；③合并神经系统疾病、严重肝肾疾病、肺部疾病、急性全身性疾病患者；④合并影响睾酮水平的肿瘤（如脑癌或前列腺癌）患者。本研究符合医学伦理要求，所有研究对象签署知情同意书。

1.2 实验室检查 采集研究对象空腹静脉血，分离血清并储存于-80 ℃。应用ARCHITECT c16000 全自动生化分析仪检测空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等。应用罗氏Cobase601 电化学发光免疫分析仪检测血清总睾酮，性腺功能低下定义为男性血清总睾酮水平低于12 nmol/L。

1.3 胰岛素抵抗替代预测指标的确定 胰岛素抵抗替代预测指标根据以下公式计算：TG/HDL-C=空腹TG/空 腹HDL-C，TyG=Ln（空 腹TG×FPG/2），METS-IR=Ln（2×FPG+空腹TG）×BMI/Ln（HDL-C），TyG-BMI=TyG×BMI。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0统计软件。计量资料符合正态分布以± s表示，组间比较采用t检验。采用Pearson 相关分析血清总睾酮水平与胰岛素抵抗替代预测指标的相关性，多因素Logistic回归分析性腺功能减退症发生的危险因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估胰岛素抵抗替代预测指标对性腺功能减退症的诊断价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性腺功能人群基线资料 根据血清总睾酮水平，4 249例分为性腺功能减退组（总睾酮水平＜12 nmol/L）588 例和性腺功能正常组（总睾酮水平≥12 nmol/L）3 661 例。性腺功能减退组腰围、臀围、舒张压、TG、TC、LDL-C、FPG、糖化血红蛋白、FINS水平高于性腺功能正常组，HDL-C、总睾酮水平低于性腺功能正常组（P均＜0.05）。见表1。

表1 不同性腺功能人群基线资料比较（± s）

表1 不同性腺功能人群基线资料比较（± s）

注：与性腺功能正常组比较，*P＜0.05。

2.2 不同性腺功能人群胰岛素抵抗替代预测指标 性腺功能减退组TyG、TyG-BMI、TG/HDL-C、METS-IR 和HOMA-IR 高于性腺功能正常组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 不同性腺功能人群胰岛素抵抗替代预测指标比较（± s）

表2 不同性腺功能人群胰岛素抵抗替代预测指标比较（± s）

注：与性腺功能正常组比较，*P＜0.05。

2.3 血清总睾酮水平与胰岛素抵抗替代预测指标的相关性 Pearson 相关性分析显示，血清总睾酮水平与TG/HDL-C、TyG、METS-IR、TyG-BMI 和HOMAIR 呈显著负相关（r分别为-0.206、-0.388、-0.416、-0.437、-0.164，P均＜0.05）。TyG-BMI 与睾酮水平相关程度最强。

2.4 性腺功能减退症发生的危险因素 HOMA-IR和TyG-BMI 是性腺功能减退症发生的危险因素（P均＜0.05）。见表3。

表3 性腺功能减退症发生危险因素 Logistic 回归分析

2.5 胰岛素抵抗替代指标对性腺功能渐退的诊断价值 绘制胰岛素抵抗替代指标诊断性腺功能减退症的ROC 曲线，计算ROC 曲线下面积（AUC），并分别选取截断值计算各指标诊断性腺功能减退症的敏感度和特异度。结果显示，TG/HDL-C 、TyG、TyGBMI、METS-IR、HOMA-IR 诊断性腺功能减退症的AUC、敏感度、特异度比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。见表4。

表4 胰岛素抵抗替代指标对性腺功能渐退的诊断价值

3 讨论

性腺功能减退发病率逐年升高，严重影响男性生活质量。胰岛素抵抗作为与糖脂代谢紊乱密切相关的指标，与性腺功能减退的发生独立相关。筛选能有效评价性腺功能减退的胰岛素抵抗相关指标，对早期预测和评估性腺功能减退具有重要意义。研究发现，肥胖和肥胖相关代谢紊乱可能导致性腺功能减退。睾酮浓度受下丘脑-垂体-睾丸轴的调节，促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式释放刺激黄体生成素 （LH） 和促卵泡激素 （FSH） 的释放，进而刺激睾酮的合成和分泌。既往研究显示，喂食高脂饲料的肥胖雄性动物通过体脂增加、糖脂代谢受损以及进行性外周胰岛素抵抗可降低血清总睾酮水平。最近大量研究证明，雄性小鼠模型肥胖促炎细胞因子（如TNF-α）上调，抗炎因子（如IL-10）下调。降低的抗炎因子和增加的促炎因子进一步抑制下丘脑-垂体轴，通过减少GnRH、LH和 FSH 信号导致睾酮合成和分泌减少［9］。此外，研究表明，肥胖雄性动物体脂增加导致芳香化酶生成增加，芳香化酶是一种可将睾酮转化为雌二醇的酶，导致血清睾酮水平降低。同时，雌激素以负反馈方式对下丘脑-垂体轴有调节作用，抑制 GnRH 及随后的LH、FSH，最终导致睾酮的合成和分泌下降［10-11］。因此，肥胖和肥胖引起的糖脂代谢功能障碍皆与性腺功能减退有关。TyG、TyG-BMI、TG/HDL-C 和METS-IR 是结合人体测量学指标及糖脂代谢相关指标的综合性胰岛素抵抗替代指标，预测及评估此类指标对性功能减退症的价值有重要临床意义。

TG/HDL-C 又被命名为“血浆动脉粥样硬化指数”，其与胰岛素抵抗具有良好相关性，同时也是2型糖尿病微血管病变的独立危险因素。研究发现，TG/HDL-C 与胰岛素抵抗的相关性高于其他单独的脂代谢指标［12］。本课题组前期研究证明，TG 或HDL-C 与睾酮水平独立相关［13］。本研究显示，性腺功能减退人群的TG/HDL-C 高于性腺功能正常人群，TG/HDL-C 增高与总睾酮水平下降相关。TyG指数是TG和葡萄糖的禁食水平的产物，可作为评估胰岛素抵抗的替代标志物，与金标准的高血糖钳夹具有良好的相关性［14］。既往研究显示，TyG 指数还可作为老年男性性腺功能减退症的预测因子，其预测能力优于HOMA-IR［15］。在本研究中，性腺功能减退人群的TyG 指数高于性腺功能正常人群，TyG 指数与血清睾酮水平呈负相关，能够较好地预测性腺功能减退综合征的发生。

BMI作为一种简单、无创的人体测量学参数，通常被用作提示肥胖和代谢风险的指标。TyG-BMI指数将人体测量学指标及代谢指标有效地结合在一起，与单独的TyG 指数相比具有更好的胰岛素抵抗预测能力，并且能够更有效预测肥胖相关的非酒精性脂肪肝、冠心病等［16］。本研究结果表明，性腺功能减退人群的TyG-BMI 指数高于性腺功能正常人群，与血清睾酮水平相关性较强，是性腺功能减退症发生的独立危险因素。METS-IR 是一种由BMI、TG、FPG 和HDL-C 组成的综合性胰岛素抵抗评价指标，与代谢综合征的病理生理学组分（如腹腔、肝内和胰腺内脂肪数量）相关，可用于预测胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生风险［17］。在墨西哥受试者中，METSIR 比TG/HDL-C 和TyG 具有更好的糖尿病预测能力［18］。本研究发现，性腺功能减退人群的METS-IR指数高于性腺功能正常人群，METS-IR 与血清睾酮水平呈负相关，对性腺功能减退症有良好的诊断效果。

本研究结果显示，TG/HDL-C 、TyG、TyG-BMI、METS-IR、HOMA-IR 诊断性腺功能减退症的AUC、灵敏度、特异度比较差异均无统计学意义，表明胰岛素抵抗预测替代指标TyG、TyG- BMI 和METS-IR 与常用指标HOMA-IR 具有相同的性腺功能减退诊断能力。尤其TyG-BMI是性腺功能减退症发生的独立危险因素，是低睾酮水平的最佳预测指标，可以作为一种价格低廉且常规的替代指标识别有性腺功能减退风险的个体，以便于性腺功能减退的临床诊断和流行病学研究的评估。