2型糖尿病微血管病变与血管内皮功能及血压的关系

马林通，徐晓，王佳，马国斌，兰俊

1 西安交通大学医学院附属三二〇一医院内分泌科，陕西汉中 723000；2 西安交通大学医学院附属三二〇一医院医学检验科

随着居民生活水平的提高以及饮食结构、生活方式的变化，我国2 型糖尿病的发病率呈逐年增加趋势［1］。2型糖尿病若不进行有效控制，可导致各种并发症的发生。微血管病变是2型糖尿病最常见的并发症，如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等，均给患者健康带来严重威胁。血管内皮细胞（VEC）损伤在2 型糖尿病微血管病变发生中起重要作用，其损伤程度可通过循环内皮细胞（CEC）数量变化进行反映［2］。内皮素-1（ET-1）是VEC 分泌的一种缩血管多肽，参与微血管病变的发生过程［3］。此外，血压对糖尿病微血管病变也存在一定影响。本研究观察2 型糖尿病微血管病变患者治疗前后CEC 数量、血清ET-1 水平及血压变化，探讨2 型糖尿病微血管病变与血管内皮功能及血压的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020 年12 月—2021 年12 月西安交通大学医学院附属三二〇一医院收治2 型糖尿病患者92 例，男55 例，女37 例，年龄（56.16 ± 8.47）岁。患者均符合中华医学会糖尿病学分会《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》［9］中的2型糖尿病诊断标准，同时排除以下患者：①先天性心脏病、严重肝病、严重感染性疾病及恶性肿瘤患者；②糖尿病以外其他疾病引起的肾功能受损者；③近半年来有糖皮质激素应用史者。根据是否并发微血管病变，92 例分为单纯2 型糖尿病45 例（对照组）和2 型糖尿病合并微血管病变47 例（观察组）。微血管病变判断标准：①存在糖尿病肾病［4］，尿蛋白排泄率≥30 mg/24 h；②眼底荧光血管造影确诊糖尿病视网膜病变，符合中华医学会眼科分会《我国糖尿病视网膜病变筛查的图像采集及阅片指南（2017 年）》［5］中的糖尿病视网膜病变诊断标准。本研究获医院伦理委员会批准实施，患者及家属对研究内容知情同意。

1.2 糖尿病合并微血管病变的治疗 观察组给予苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧达药业集团吉林有限公司，国药准字H91990813）治疗，每日1次2.5 mg于07：00时餐前服用。治疗期间，每2周复诊1次，测量诊室血压，如4周后血压下降未达到≤130/80 mm Hg，苯磺酸左旋氨氯地平片可加量至每日1 次5 mg，共服药24 周。研究期间患者不得服用他汀类调脂药物及其他影响血压和血管功能的药物。

1.3 血管内皮舒张功能检测 采用GE Vivid 7彩色超声诊断仪（探头频率：线阵型7.5～10 MHz，相控阵型1.7～3.4 MHz）。患者取仰卧位休息10 min，右上肢掌心向上，超声探头置于其右肘窝肘横纹上方约10 cm 处对其肱动脉进行探查。横纵切放大图像，最终选择肱动脉纵轴切面。通过调节增益和深度使图像达到最清晰化，对其反应性充血前后肱动脉的内径进行测量。连续测量3次，取平均值，计算肱动脉血流介导性舒张率（FMD）。FMD=［（D1-D0）/D0］×100%。其中D0 为反应性充血前肱动脉内径，D1为反应性充血后肱动脉内径。

1.4 平均动脉压（MAP）检测 患者在适当的环境休息10 min，采用水银汞柱血压计测量肱动脉血压，记录其收缩压（SBP）、舒张压（DBP），连续测量3 次，取平均值，并计算其平均动脉压（MAP）。MAP= DBP+［1/3（SBP-DBP）］。

1.5 CEC 数量和血清ET-1 水平检测 患者清晨空腹，采集静脉血3 mL，置入抗凝管中后加入Perco Ⅱ液，3 000 r/min 离心10 min。取Perco Ⅱ液上层液体，再次离心10 min 后，弃上清，加入0.9%氯化钠溶液（0.5 mL）振荡。取少许悬液滴于血细胞计数池中，显微镜下计数；同标本计数3次，取平均值，即为CEC 数量。采集患者静脉血2 mL，采用ELISA 法检测血清ET-1，相关试剂盒均由美国R&B 公司提供，严格按照试剂盒说明书规定进行操作。

1.6 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以ˉ ±s表示，组间比较采用t检验。采用Pearson 相关分析法分析微血管病变指标与内皮功能及血压的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组CEC、ET-1、FMD 及血压比较 与对照组相比，观察组CEC、ET-1 及MAP 升高，FMD 降低，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组CEC、ET-1、FMD及血压比较（± s）

表1 两组CEC、ET-1、FMD及血压比较（± s）

组别观察组对照组t P n 47 45 CEC（个/ μL）5.85 ± 0.63 3.19 ± 0.46 13.986＜0.05 ET-1（ng/L）119.97 ± 9.47 72.93 ± 5.36 10.284＜0.05 FMD（%）6.76 ± 1.08 10.43 ± 1.27 6.862＜0.05 MAP（mmHg）106.78 ± 8.76 89.73 ± 6.52 20.371＜0.05

2.2 观察组治疗前后CEC、ET-1、FMD 及血压比较 治疗后24周，观察组CEC、ET-1、MAP 较治疗前降低、FMD 升高，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

表2 观察组治疗前后CEC、ET-1、FMD及血压比较（ ± s）

表2 观察组治疗前后CEC、ET-1、FMD及血压比较（ ± s）

观察时间治疗前治疗后t P n 47 47 CEC（个/μL）5.85 ± 0.63 4.26 ± 0.58 13.986＜0.05 ET-1（ng/L）119.97 ± 9.47 87.63 ± 6.48 10.284＜0.05 FMD（%）6.76 ± 1.08 8.92 ± 1.05 6.862＜0.05 MAP（mmHg）106.78 ± 8.76 91.84 ± 6.73 20.371＜0.05

2.3 微血管病变与内皮功能及血压的相关性 Pearson 相关分析显示，CEC、ET-1 与FMD 呈负相关（r分别为-0.413、-0.486，P均＜0.05），与MAP 呈正相关（r分别为0.507、0.516，P均＜0.05）。

3 讨论

2 型糖尿病属于一种渐进性的慢性疾病，随着病程延长，患者会发生血管、神经病变［6］。由微血管病变导致的糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变临床常见［7］，可严重影响患者预后。早期发现2型糖尿病患者微血管病变，及时进行针对性治疗以免发生器官不可逆性损伤十分重要。血管内皮功能受损是2型糖尿病微血管病变早期病理改变，并可诱发心血管事件［8］。肱动脉超声观察患者血管内皮舒张功能是目前临床常用且有效的血管内皮功能检测方法，具有无创、操作简便和可重复的优点［9］。本研究结果显示，观察组FMD 低于对照组，说明2 型糖尿病并发微血管病变患者已出现明显的内皮功能障碍，血管弹性变弱。

研究表明，VEC 损伤与2 型糖尿病患者的微血管病变有关。CEC 是VEC 受损时的一种形态，病理情况下外周血CEC 数量增加，可直接反映VEC 受损的严重程度，是目前活体内唯一特异性VEC 受损指标［10-11］。本研究2 型糖尿病微血管病变患者由于存在VEC 损伤，故CEC 数量多于对照组升高。血管内皮功能受损时，ET-1 相对增多，长期ET-1 水平增高会引起肾脏和视网膜血管持续收缩，造成组织缺氧缺血，并可导致血压升高，进一步加重微血管病变［12-13］。本研究中观察组ET-1 及MAP 均高于对照组，就因为2型糖尿病患者发生微血管病变时，血管张力及血流动力学发生改变，并激活血小板形成微血栓，破坏了血管的正常屏障功能，ET-1 管壁渗透增加，造成一系列的血管病理改变，导致MAP升高。

本研究显示，CEC、ET-1 与MAP 呈正相关，与FMD 呈负相关，微血管病变的发生与FMD、MAP 关系密切。2 型糖尿病微血管病变患者随病情的进展，其肾小球内部毛细血管基底膜增厚，从而造成血管内皮损伤；同时随着ET-1 的过度表达，微血栓形成增加。在这些因素的共同作用下，毛细血管管腔变窄，弹性变弱，从而导致血压升高［14］。患者长期的高血压状态与高血糖共同作用，产生叠加效应，可加重机体氧化应激水平，血管抗氧化能力变弱，血管内皮功能损伤程度加重，促进了微血管病变的发展［15］。2 型糖尿病患者长期的糖代谢紊乱导致VEC增殖周期异常，并加速其死亡和脱落，CEC 数量增多［16］。同时ET-1 水平升高可促进血小板的聚集和黏附，加重血管内皮损伤和功能障碍。

苯磺酸左旋氨氯地平本质上是一种长效、血管选择性二氢吡啶钙拮抗剂，可选择性抑制Ca2+跨细胞膜流入，从而发挥降低心肌耗能和外周阻力的药理作用，常用于治疗高血压、心绞痛等心脑血管疾病［17］。本研究显示，治疗后24周，2型糖尿病并发微血管病变患者CEC、ET-1及MAP下降、FMD上升，说明苯磺酸左旋氨氯地平片可有效控制患者的血压及改善血管内皮功能，同时也证实CEC、ET-1、 FMD 及MAP变化与2型糖尿病微血管病变密切相关。