经植入式鞘内给药对晚期癌痛患者的镇痛效果及安全性分析

苏 乾

（天津市宝坻区人民医院疼痛科，天津 301800）

疼痛是癌症患者经常会伴随的一种症状，晚期的癌症患者随着疾病的进展，机体中的肿瘤将侵犯骨骼与神经组织，进而会引发较为剧烈的疼痛。剧烈的疼痛会对癌症患者的身心健康与生活质量均产生较为严重的影响[1]。阿片类药物是晚期癌痛患者比较常用的镇痛类药物，不过对于顽固性癌痛患者来讲，常规口服或者静脉给药等方式依然不能有效地缓解患者的疼痛，且长时间使用之后通常会发生镇痛耐受的情况，需要不断将药物剂量进行增加，但是随着剂量的增长，较多患者会出现明显的不良反应，致使患者的生活质量严重降低；而鞘内注射给药的方式可有效减少患者的用药剂量，避免药物产生的不良反应，逐渐成为晚期癌痛患者的有效治疗手段[3]。本研究旨在探讨在对晚期癌痛患者的镇痛中，应用植入式鞘内给药方式的镇痛效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料以随机数字表法将天津市宝坻区人民医院2021年11月至2022年10月收治的晚期癌痛患者72例分为两组，各36例。对照组中男、女患者分别为19、17例；年龄43～78岁，平均（61.5±3.9）岁。研究组中男、女患者分别为18、18例；年龄44～79岁，平均（60.3±3.7）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。纳入标准：经临床病理学检测确诊为Ⅲ～Ⅳ期肿瘤者；重度癌痛，且视觉模拟疼痛量表 （VAS）[4]评分≥ 6分者；预计生存时间≥ 1个月者等。排除标准：对吗啡过敏者；存在精神疾病或使用阿片类药物成瘾者；存在镇痛禁忌证者；拟穿刺部位感染者等。患者及其家属均签署知情同意书，本研究经院内医学伦理委员会批准。

1.2 镇痛方法对照组患者采用常规静脉注射盐酸吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字H21021995，规格：0.5 mL∶5 mg）镇痛，10 mg/次， 6次/d。在此期间，需同时评估患者的疼痛程度，若疼痛未缓解，则追加原剂量的10%～20%，直至静态VAS评分＜3分。研究组患者应用鞘内给药的方式，采用ZS2系列植入式给药装置（北京悦通医疗器械有限责任公司，型号：ZS2-I-Q-1.1/0.7-1000），按需给予患者注射吗啡镇痛治疗。在术前对所有患者的基本情况进行相应的评估，患者取侧卧位，充分暴露腰背部，采用局麻方式，选取L2～3、L3～4之间为穿刺点进行常规穿刺，在穿刺过程中需要注意控制进针力度及方向，以回抽到脑脊液为穿刺成功标志，穿刺成功后将导管置入蛛网膜下腔，在这个过程中需要注意患者是否发生一过性神经刺激，同时将导管的尖端留在患者疼痛最剧烈的位置，通过X线确定其是否在对应节段蛛网膜下腔中。随后作一皮下隧道，并把导管埋置在隧道中。同时在腹部同侧肋缘下作一3 cm左右切口，钝性分离皮下脂肪，建立置入输液港体囊袋，修剪导管至合适长度，将其与港体连接，随后反复进行测试，保证导管畅通。从输液港中注入0.1 mg的吗啡作为试验剂量，观察患者疼痛改善情况。之后缝合切口并进行包扎。持续鞘内输注吗啡，初始剂量为0.5～1 mg/24 h，之后根据患者疼痛缓解情况每24 h调整输注剂量，至疼痛控制满意，镇痛后7 d需更换泵盒并进行疗效评估。

1.3 观察指标①根据VAS评分评估两组患者镇痛前（T0）、镇痛1 d后（T1）、镇痛3 d后（T2）、镇痛7 d后（T3）疼痛程度，评分总分10分，分数越高表明患者痛感越强烈[4]。②观察并记录两组患者的免疫指标水平，其中包含自然杀伤细胞（NK细胞）水平及CD3+、CD4+、CD8+百分比，分别采集患者T0、T3时空腹静脉血3 mL，采用流式细胞仪对其进行检测。③观察并记录两组患者T0、T3时的疼痛应激指标，采集血液方式同②，而后进行离心（3 500 r/min，10 min）取血清，缓激肽（BK）、前列腺素E2（PGE2）、P物质（SP）水平以酶联免疫吸附实验法检测。④统计患者嗜睡、瘙痒、恶心呕吐、便秘等发生情况。

1.4 统计学方法应用SPSS 24.0统计学软件分析数据，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料均经S-W法检验符合正态分布，以(±s)表示，相同时间点间计量资料比较采用t检验，多时间点间计量资料比较，采用重复测量方差分析，两两比较采用SNK-q检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者VAS评分比较与T0时比，T1～T3时两组患者VAS评分均呈降低趋势，且不同时间点研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者VAS评分比较(分，±s)

表1 两组患者VAS评分比较(分，±s)

注：与T0时比，*P＜0.05；与T1时比，#P＜0.05；与T2时比，△P＜0.05。VAS：视觉模拟疼痛量表。

组别 例数 VAS评分T0 T1 T2 T3对照组 36 6.7±1.1 4.8±0.9* 4.3±0.5*# 3.6±0.7*#△研究组 36 6.8±1.0 3.9±0.7* 2.9±0.8*# 2.1±0.3*#△t值 0.404 4.736 8.904 11.818 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 两组患者免疫指标水平比较较T0时，T3时两组患者NK细胞水平及研究组患者CD3+、CD4+百分比均显著升高，CD8+百分比显著降低，且研究组患者NK细胞水平及CD3+、CD4+百分比显著高于对照组，CD8+百分比显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者免疫指标水平比较(%，±s)

表2 两组患者免疫指标水平比较(%，±s)

注：与T0时比，*P＜0.05。NK细胞：自然杀伤细胞。

组别 例数 NK细胞 CD3+ CD4+ CD8+T0 T3 T0 T3 T0 T3 T0 T3对照组 36 13.9±2.7 15.8±3.8* 60.3±9.7 62.2±6.4 28.3±6.5 30.4±3.3 28.9±6.1 27.8±3.4研究组 36 14.0±2.1 18.3±3.1* 60.1±9.2 65.5±3.3* 28.5±6.1 32.6±3.1* 28.5±6.3 25.4±3.7*t值 0.175 3.059 0.090 2.750 0.135 2.915 0.274 2.866 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 两组患者疼痛指标水平比较T3时两组患者血清BK、PGE2、SP水平均较T0时显著降低，研究组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者疼痛指标水平比较(±s)

表3 两组患者疼痛指标水平比较(±s)

注：与T0时比，*P＜0.05。BK：缓激肽；PGE2：前列腺素E2；SP：P物质。

组别 例数 BK(pg/mL) PGE2(pg/mL) SP(μg/mL)T0 T3 T0 T3 T0 T3对照组 36 54.6±5.5 47.6±5.4* 215.2±13.7 163.6±22.9* 524.1±10.4 298.4±10.5*研究组 36 54.7±5.5 32.4±0.2* 214.4±13.1 125.4±17.3* 523.9±10.6 266.3±14.1*t值 0.077 16.877 0.253 7.986 0.081 10.956 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较研究组患者不良反应总发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

癌痛是癌症患者的常见症状，其病理机制与生理机制较为复杂，尚未完全明确，因此临床中的相关治疗研究进展较为缓慢。常规的临床治疗通常是口服或静脉输注止痛药，吗啡是阿片受体激动剂中的一种，具有强效镇痛作用，同时还可缓解因疼痛所致的焦躁、不安等负性情绪，是对于中度癌症疼痛患者进行治疗的首选治疗方案。通常临床中给予静脉注射，使用的过程中比较快捷、方便，有着较为有效的血药浓度，费用也比较低，不过起效时间相对来说比较慢，且由于用药剂量较大，不良反应相对较多，因此整体效果仍不理想[5]。

现阶段鞘内给药通常有吗啡、氢吗啡酮及布比卡因等，鞘内给药能够直接在大脑和脊髓中产生直接作用，对其中的受体和离子通道有着直接作用。与口服药物相比，不仅能够直接避免口服药物带来的首过效应，还能够直接穿过血脑屏障，因此鞘内给药通常会比全身给药的剂量要低，用药安全性更高。吗啡是一种比较常用的鞘内注射类药物，对于脊髓中的阿片受体都有着较强的亲和力，鞘内注射吗啡会与中枢神经系统和脊髓中的阿片受体产生直接作用，进而有着更为有效的镇痛效果；同时，对鞘内吗啡镇痛效果产生决定的因素主要是脑脊液里吗啡的浓度，鞘内给药不仅能够将吗啡的用量减少，还能够避免患者机体全身的吸收，并且鞘内注射在脑脊液中有较高的浓度，因此鞘内给药的镇痛时间更长[6]。本研究中，研究组患者T1～T3时VAS评分及不良反应总发生率均显著低于对照组，提示晚期癌痛患者经植入式鞘内给药镇痛效果更好，且安全性较高。

肿瘤发生的重要原因是免疫功能低下，NK细胞与T细胞亚群在机体中的抗肿瘤免疫系统中有着较为主导的作用，其中T细胞各亚群是表现机体中免疫环境是否稳定的重要指标，而NK细胞能够对B细胞的增殖与活化进行调节，参与到B细胞的信息传导功能中[7]。研究发现，口服或皮下注射吗啡治疗癌痛具有较好的镇痛效果，但晚期癌痛患者所需药物剂量较大，且需长时间应用，因此药物不良反应较为明显，并易于出现耐药性；而植入式鞘内给药可避免用药剂量大的问题，可减少对机体免疫功能的影响，并且在患者的疼痛得到缓解后，也能够解除疼痛本身对机体造成的免疫抑制，可在一定程度上使患者免疫功能提高[8]。在本研究中，与对照组比，研究组患者T3时NK细胞及CD3+、CD4+百分比显著升高，CD8+百分比显著降低，由此可见，植入式鞘内给药减少了吗啡对于癌症患者机体免疫功能的影响，在一定程度上能使免疫功能提高。

BK、PGE2能够对外周神经产生持续刺激，使其发生可塑性改变，进而使疼痛阈值降低，患者的痛觉反应增强；SP分布于初级神经纤维组织中，能够传递疼痛，神经受到刺激后，会促进中枢端与外周端末梢分泌SP，与相应受体结合后起到生理作用[9]。本研究中，T3时研究组患者血清BK、PGE2、SP水平均显著低于对照组，表明晚期癌痛患者经植入式鞘内给药可有效减轻患者疼痛。原因在于，经植入式鞘内给药能够药物对脑、脊髓中的受体直接产生作用，药效较强，既能够对持续性疼痛具有较好的镇痛效果，同时也可较好地解决爆发性疼痛，有效控制患者 疼痛[10]。

综上，晚期癌痛患者经植入式鞘内给药镇痛效果较好，能够使患者免疫水平增强，减轻疼痛，安全性较高，值得临床应用推广。