正元胶囊联合新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌临床观察

于 红 张龙梅

（1.大连市妇女儿童医疗中心药剂科，辽宁 大连 116037；2.大连市妇女儿童医疗中心乳腺肿瘤科，辽宁 大连 116037）

三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素、孕激素及人表皮生长因子受体2 均为阴性的乳腺癌亚型，是目前所有乳腺癌中最难治愈的一组异质性的疾病，具有病死率最高、复发率最高、预后最差、易发生肝脑器官转移等特点，发病患者多为绝经前女性，在我国TNBC 约占所有乳腺癌的15%[1，2]。乳腺癌新辅助化疗（NAC）已在临床上局部晚期乳腺癌的治疗方面得到广泛应用[3]，其临床应用具有不受肿瘤大小局限、使肿瘤降期利于手术、使肿瘤缩小变为保留乳房手术等优点，NAC 能够提高患者总体生存时间并改善生活质量[4]。临床上常用多西他赛、表柔比星、环磷酰胺的TEC 方案作为晚期乳腺癌的NAC 化疗方案，TEC 方案通过缩小肿瘤体积与转移的腋淋巴结能够促使不能手术的乳腺癌转变成可以手术治疗，但TEC临床治疗与大多数化疗药物一样具有严重不良反应（骨髓抑制、心肌毒性及免疫抑制等），长期应用耐受性较差[5]。近年来，中医药在肿瘤患者的治疗方面具有改善患者机体状态、提高免疫功能、降低化疗毒副作用、提升治疗效果等优点而使其得到广泛应用[6，7]。正元胶囊作为防治癌因性疲劳的中成药，也是临床上常用的放化疗辅助用药，具有益气健脾、补肾填精的作用，与化疗药合用有助于提高化疗效果并降低化疗药物不良反应，同时提高自然杀伤细胞（NK）活性和免疫功能等作用[8]。大连市妇女儿童医疗中心采用正元胶囊联合NAC 化疗TEC 方案治疗TNBC 获得较满意效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月—2020 年12 月在大连市妇女儿童医疗中心乳腺肿瘤病房接受TNBC 治疗的患者124 例，均符合TNBC 的西医诊断标准[9]与相关中医诊断标准[10]。将入选患者随机分为观察组与对照组，各62 例。观察组年龄27～62 岁，平均年龄（42.31±8.32）岁；病程最短4 个月，最长4 年，平均病程（2.79±1.48）年；绝经前54 例，绝经后8 例；TNM 分期：Ⅱa 期18 例，Ⅱb 期30 例，Ⅲa 期10 例，Ⅲb 期4 例；病理分类：浸润性导管癌32 例，浸润性小叶癌25 例，髓样癌5 例；肿瘤位置：左侧32 例，右侧30例。对照组年龄26～61 岁，平均年龄（41.84±8.44）岁；病程最短3 个月，最长4 年，平均病程（2.83±1.51）年；绝经前52 例，绝经后10 例；TNM 分期：Ⅱa期19 例，Ⅱb 期29 例，Ⅲa 期9 例，Ⅲb 期5 例；病理分类：浸润性导管癌32 例，浸润性小叶癌24 例，髓样癌6 例；肿瘤位置：左侧31 例，右侧31 例。2 组患者年龄、病程、肿瘤类型、TNM 分期、肿瘤位置等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究入组患者均签署知情同意书，且研究已通过大连市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准 纳入标准：（1）患者经病理、超声检查确诊为TNBC；（2）入院前未进行肿瘤相关治疗；（3）患者均自愿接受NAC 治疗；（4）NAC 治疗后进行改良根治乳腺切除术或保乳手术。排除标准：（1）妊娠期与哺乳期患者或伴随严重器官功能障碍、严重感染、免疫功能障碍者；（2）既往乳腺癌或合并伴有其他恶性肿瘤患者；（3）患者存在癫痫或有中枢性神经系统疾病等情况影响意识、认知功能；（4）病理或影像学资料显示已转移性乳腺癌患者；（5）患者因化疗方案改变或因其他原因未完治疗周期的患者。

1.3 治疗方法 对照组采用NAC 的TEC 方案进行治疗：第1 天静脉注射表柔比星[辉瑞制药（无锡）有限公司，国药准字H20000496，规格：10 mg]，按体表面积60 mg/m2剂量给药；多西他赛注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司：艾素，国药准字H20020543，规格：20 mg），按体表面积75 mg/m2剂量静脉滴注给药，滴注时间为1 h；注射用环磷酰胺（生产厂家：德国Baxter Oncology GmbH，国药准字H20160467，规格：0.2 g），按体表面积500 mg/m2剂量一次性静脉注射给药。治疗3 周为1 个周期，连续治疗6 个周期。观察组则在对照组TEC 方案的基础上联合正元胶囊（扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字Z20148001，规格：0.45 g/粒）口服治疗，每次4 粒，每日3 次，连续使用6 周。2 组在治疗期间均给予保肝等常规基础治疗。

1.4 观察指标（1）比较2 组的疗效。疗效判定标准[11]：完全缓解（CR）：瘤体直径缩小在70%以上并未见新病灶且维持1 个月以上；部分缓解（PR）：瘤体直径缩小在40%～70%之间，并未见新病灶且维持1 个月以上；疾病稳定（SD）：瘤体直径缩小在40%以下或无明显变化；疾病进展（PD）：最大肿瘤直径增大或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。（2）比较2 组在治疗前后中医证候评分的变化情况，主证与次证均分为无、轻度、中度、重度，主证评分为0、2、4、6 分；次证评分为0、1、2、3 分；评分越高则说明疾病程度越严重[10]。（3）2 组患者均在治疗前与治疗4 个周期后清晨采集空腹静脉血5 mL，采用流式细胞仪（生产厂家：美国 Becton，Dickinson and Company 公司，型号：BD FACSCantoTM Ⅱ）检测CD3+、CD4+、CD8+以及NK 细胞比例，同时计算CD4+/CD8+。（4）参照生活质量简表（SF-36）后自行拟定生活质量调查表对2 组患者的生活质量（躯体功能、心理功能、社会功能及总体健康）变化情况进行评估，各方面评分为0～100 分，评分结果与患者的生活质量呈正相关。（5）记录2 组患者的不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件，中医证候评分、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+、NK 细胞比例及生活质量评分以（）表示，2 组间比较采用t 检验；临床疗效、不良反应以率（%）表示，采用х2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者治疗前后免疫功能指标比较 治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞比例明显高于对照组，观察组CD8+则显著低于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 2 组三阴性乳腺癌患者治疗前后免疫功能指标比较 （）

表1 2 组三阴性乳腺癌患者治疗前后免疫功能指标比较 （）

2.2 2 组患者治疗前后生活质量评分比较 2 组患者治疗后生活质量评分均显著升高（P ＜0.05），观察组患者躯体功能、心理功能、社会功能及总体健康评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 2 组三阴性乳腺癌患者治疗前后生活质量评分比较 （，分）

表2 2 组三阴性乳腺癌患者治疗前后生活质量评分比较 （，分）

2.3 2 组患者临床疗效比较 观察组的总有效率为87.10%（54/62），显著高于对照组的72.58%（45/62），差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表3 2 组三阴性乳腺癌患者临床疗效比较

2.4 2 组患者治疗前后中医证候评分比较 治疗后2组患者的中医证候评分较治疗前均显著降低（P ＜0.05），观察组中医证候评分明显低于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 2 组三阴性乳腺癌患者治疗前后中医证候评分比较（，分）

表4 2 组三阴性乳腺癌患者治疗前后中医证候评分比较（，分）

2.5 2 组患者不良反应发生情况比较 观察组不良反应（恶心呕吐4 例、腹泻便秘2 例、神经毒性4 例、骨髓抑制3 例、白细胞下降3 例、肝功能异常2 例）共计18 例，对照组不良反应（恶心呕吐6 例、腹泻便秘4例、神经毒性3 例、骨髓抑制4 例、白细胞下降10例、肝功能异常3 例）共计30 例，观察组不良反应发生率为29.03%（18/62），显著低于对照组的48.39%（30/62），差异有统计学意义（P ＜0.05）。

3 讨论

TNBC 相对于其他类型乳腺癌通过影像学检查确诊的概率相对较低，其组织学分级多数为浸润性导管癌，临床上具有较强的侵袭性，较高的复发转移率且治疗预后效果较差[12]。有研究[13]表明TNBC 于发病3 年内远处脏器转移率最高，5 年内远处脏器转移率相当于其他类型的4 倍，高转移率导致TNBC 病死率显著高于其他类型乳腺癌。手术、化疗、放疗、内分泌治疗与免疫治疗在临床上作为三阴性乳腺癌的主要疗法，其中NAC作为一种全身治疗方法，可有效控制转移性肿瘤，相对于手术和放疗的局部作用具有一定优势，并且通过NAC 治疗能够增加TNBC 手术几率[14]。但NAC 不具有选择性与靶向性，在杀灭肿瘤细胞的同时对机体正常细胞造成杀灭或损伤，导致机体免疫功能与防御能力下降而使机体组织易受肿瘤细胞侵袭、转移[11]。随着中药学的不断发展壮大，中西医结合应用于TNBC 的治疗受到临床重视，其可改善机体免疫功能，降低毒性反应，提高治疗效果。

中医学将TNBC 归属于“乳岩”范畴，气机疏泄失常导致脾胃运化及津血运行不畅，脾不健运，水运失常而至痰湿内生；肾精亏损，乳房失养；脾虚肾亏，血瘀痰凝，久而成毒，结于乳房[15]。正元胶囊主要成分包括淫羊藿、生晒参、炙黄芪、酒女贞子、龟粉、鳖粉、炒白术、陈皮，临床上能益气健脾、补肾填精、软坚散结，改善肾气虚证，其作用机制主要为提高肝糖原储备，改善造血功能、免疫功能、甲状腺功能等[16]。现代药理学研究[17]表明，正元胶囊可提高巨噬细胞的吞噬功能、NK 细胞与白细胞介素2 的活性，促进T 淋巴细胞增殖与分化，提升机体耐力和抗应激能力，提高血清总蛋白水平，对放疗、化疗导致机体白细胞减少与免疫功能低下具有明显的改善与保护作用。

本文研究结果表明，正元胶囊联合NAC 治疗TNBC的总有效率为87.10%（54/62），显著高于对照组的72.58%（45/62）（P ＜0.05）；治疗后观察组中医证候评分明显低于对照组（P ＜0.05）；治疗后观察组免疫功能指标及CD4+/CD8+明显高于对照组，CD8+水平则显著低于对照组（P ＜0.05），说明正元胶囊联合NAC 方案可减轻机体免疫抑制，改善机体化疗后的免疫功能，提高NK细胞活性；治疗后观察组生活质量各项评分均高于对照组（P ＜0.05）；在治疗期间观察组不良反应发生率为29.03%（18/62）显著低于对照组的48.39%（30/62）（P ＜0.05），说明正元胶囊联合NAC 方案可有效降低NAC 治疗期间不良反应发生率，有效保护白细胞，对TNBC 的治疗起到增效减毒作用，这与陈明等[18]采用正元胶囊辅助治疗急性淋巴细胞白血病患儿的研究结果相符合。综上所述，正元胶囊联合NAC 治疗TNBC 更有优势，能够改善患者化疗后的免疫功能，提高患者生活质量，并且安全性高。