入院早期中性粒细胞/淋巴细胞比值对脓毒症患者病情判断及预后预测的价值

金新美，侯永良，卢洪军

脓毒症是微生物入侵机体后，造成剧烈的宿主反应，脓毒症发病早期强烈的全身炎症反应可抑制机体免疫功能，导致机体免疫状态失衡[1]，临床表现为呼吸窘迫、循环障碍、组织灌注不足、营养不良等，最终表现出机体多个器官功能障碍衰竭，中远期病死率较高[2]。流行病学研究显示，全球每年脓毒症相关死亡约1 100万例，约占全球死亡人数的19.7%，而中国脓毒症相关死亡率高达40%，远高于欧美国家[3]。在脓毒症导致的全身炎症反应中，中性粒细胞比例升高，反映机体炎症状态的加重，淋巴细胞计数降低，提示机体免疫功能抑制的状态，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）反映出机体炎症反应及免疫功能的动态变化。本文对脓毒症患者的临床数据进行回顾性分析，对NLR在脓毒症中的变化规律进行论证，探讨NLR对脓毒症早期诊断和预后预测的价值，为临床上脓毒症早期判断和预后评价提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究采用回顾性分析方法，选择2018年1月—2021年12月我院重症医学科收治的138例成人脓毒症患者的临床资料。以患者首次确诊为脓毒症的时间作为研究起点，以治疗28 d或患者死亡作为研究终点，记录患者28 d后的预后情况。依照纳入、排除标准筛选，最终共有60例患者纳入分析，其中男性38例，女性22例；年龄28～79岁，平均（62.46±11.17）岁；治疗28 d后，存活34例，死亡26例。治疗方案依据中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）[4]，一旦明确诊断为严重脓毒症/脓毒性休克，在1 h内开始进行有效的静脉抗菌药物治疗。

1.2 纳入标准 所有患者均符合以下标准：1）脓毒症的诊断参照脓毒症3.0标准[5]；2）年龄≥18岁；3）序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）≥2分；4）入住重症监护室（ICU）时间＞3 d，且能获得完整资料者。

1.3 排除标准 1）伴有血液系统疾病或肿瘤放化疗者；2）近1周内使用过抗血小板聚集药物或升白细胞药物者；3）应用细胞毒性药物或免疫抑制剂者；4）就诊前已在外院接受治疗者；5）微生物培养病原菌耐药者；6）伴有人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等。

1.4 伦理学 本研究匿名回顾性分析患者的临床资料，不涉及任何干预措施，符合免除患者知情同意的条件，并获得医院伦理委员会的批准。

1.5 资料收集 入选患者的临床资料均源自医院电子病历系统，主要包括：1）基本信息：性别、年龄、基础疾病（高血压、冠心病、糖尿病、脑血管病、肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病）；2）入院1 d内临床指标：血常规、降钙素原（PCT）、肝肾功能、动脉血气分析等，计算入院首次急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）和SOFA评分；并收集原发感染部位（呼吸道、消化道、泌尿系及其他）、感染病原体种类（鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希氏菌、葡萄球菌、肠球菌、白色假丝酵母菌）；3）入院后2 d和3 d血常规检测结果，记录中性粒细胞计数（neutrophil，NEU）、淋巴细胞计数（lymphocyte，LYM），并计算入院前3 d的NLR。NLR＝NEU/LYM。4）预后情况：28 d内生存情况。

1.6 统计学方法 数据采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料均符合正态分布，以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用单因素分析影响脓毒症患者28 d死亡的危险因素；根据单因素分析、多重共线性分析筛选出自变量，根据临床特征筛选出有临床意义的基线自变量，将上述自变量纳入多因素Logistic回归分析，筛选出影响脓毒症患者28 d死亡的独立预测因子，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲线，评价外周血NLR对脓毒症患者28 d死亡的预测价值，根据最佳截断值及脓毒症患者28 d病死率，用Kaplan-Meier法对脓毒症患者生存曲线进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脓毒症患者一般资料比较 与存活组相比，死亡组患者年龄更大，APACHE II评分和SOFA评分更高（均P＜0.05）；而两组患者性别、基础疾病、原发感染部位、感染病原菌比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 不同预后的两组脓毒症患者一般资料比较

2.2 两组脓毒症患者NEU、LYM、NLR的变化比较 两组患者NEU、NLR水平在入院1、2、3 d逐渐降低，LYM水平在入院1、2、3 d逐渐升高；且死亡组NEU水平在3 d显著高于存活组（P＜0.05），死亡组NLR在入院1、2、3 d均明显高于存活组（均P＜0.05），死亡组LYM水平在入院2、3 d显著低于存活组（均P＜0.05），见表2。

表2 不同预后的两组脓毒症患者不同时间点外周血细胞比较

2.3 Logistic回归分析脓毒症患者28 d死亡的危险因素 单因素分析显示，入院3 d NEU、2 d LYM、3 d LYM及各时间点NLR与脓毒症患者28 d死亡相关（均P＜0.05）。共线性分析结果提示，2 d LYM、2 d NLR、3 d NLR存在严重共线性，故将该变量从模型中剔除。将单变量中3 d NEU、3 d LYM、1 d NLR，以及基线变量中年龄、APACHEⅡ评分、SOFA评分纳入进行多因素分析，结果显示，入院1 d NLR和SOFA评分高是脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素（P＜0.05），见表3、表4。

表3 单因素Logistic回归分析脓毒症患者28 d死亡的危险因素

表4 多因素Logistic回归分析脓毒症患者28 d死亡的危险因素

2.4 不同时间点NLR对脓毒症患者28 d死亡风险的预测价值 ROC曲线分析显示，不同时间点NLR对脓毒症患者28 d死亡风险具有很好的预测价值，1 d、2 d和3 d NLR预测脓毒症患者28 d死亡风险的ROC曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为 0.725、0.671和 0.691，具有统计学意义。1 d NLR对脓毒症患者28 d死亡的预测价值更大，见表5、图1。

表5 入院不同时间点NLR对脓毒症患者28 d死亡风险的预测价值

图1 不同时间点NLR预测脓毒症患者28 d死亡的ROC曲线

2.5 脓毒症患者生存曲线分析 以28 d为生存上限，对NLR脓毒症患者进行Kaplan-Meier生存曲线分析，结果显示，1 d NLR ≥ 17.40组患者28 d累积生存率明显低于1 d NLR ＜ 17.40组（39.3%vs 71.9% ；Log-rank χ2=10.745，P=0.001），见图2。

图2 不同NLR水平脓毒症患者的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

病原体入侵机体后，早期脓毒症表现出明显的促炎反应[6]，伴随抗炎因子的增多，机体逐渐转变为免疫抑制的状态[7]，表现出细胞吞噬功能受损、淋巴细胞凋亡的特点，最终导致机体免疫功能失调、紊乱[8]。中性粒细胞在脓毒症早期发挥防御作用，通过释放趋化因子、细胞因子、白细胞介素等，加速病原体及内毒素的清除[9]。随着病程进展，中性粒细胞在重要组织器官聚集[10]，机体促炎效应减弱，骨髓对中性粒细胞的增生释放减弱，外周血中性粒细胞计数呈现前多后少的状态[11]。生理状态下，淋巴细胞能够维持免疫细胞活化，介导机体获得性免疫应答；脓毒症初期淋巴细胞凋亡显著增多，脓毒性休克患者较脓毒症患者的淋巴细胞降低更为显著[12]，伴随凋亡的淋巴细胞被清除，机体免疫功能的抑制作用增强，导致机体抗感染能力进一步下降[13]，加重病情。

NLR是指外周血NEU计数与LYM计数的比值，由白细胞亚群衍生而来，主要反映中性粒细胞和淋巴细胞的动态变化，与单纯白细胞计数、中性粒细胞计数以及淋巴细胞计数相比，NLR更能体现出机体炎症风暴与免疫应答此消彼长的特点[14]。姜莹莹等[15]研究发现NLR与2型糖尿病肾小管损伤关系密切，可以反映肾小管损伤程度。叶镱等[16]研究发现血清NLR与老年缺血性脑卒中溶栓后出血密切相关。王斌[17]研究显示NLR与新型冠状病毒肺炎患者短期不良预后的发生密切相关，是院内死亡的独立预测因素。简而言之，NLR的动态变化对提示器官功能损伤情况及疾病的严重程度有一定意义。

脓毒症早期，即使有抗感染因素的干预，但机体仍以炎症反应为主，淋巴细胞介导的免疫应答造成的免疫抑制不重；伴随大量毒素进入机体，加速中性粒细胞的凋亡，中性粒细胞生成释放减少，淋巴细胞介导的免疫应答反应逐渐增强，导致机体免疫功能紊乱，加重机体免疫失衡。本研究显示，在脓毒症患者治疗的前3 d中，患者中性粒细胞水平呈现出逐渐下降的趋势，而淋巴细胞则呈现出逐渐上升的趋势，可能是中性粒细胞参与机体非特异性炎症反应，淋巴细胞参与免疫调控，机体表现出免疫失衡，促炎反应和抗炎反应之间的平衡被打破，导致外周血中性粒细胞消耗性减少和淋巴细胞反应性增多。Huang等[18]研究表明，NLR值越高，患者预后越差，NLR可能是影响脓毒症患者预后的生物标志物；Zahorec[19]研究表明，NLR与APACHEⅡ评分、SOFA评分一样，反映脓毒症患者病情危重程度，且NLR是影响脓毒症患者预后不良的独立危险因素；本研究ROC曲线分析显示1 d NLR水平对脓毒症患者28 d死亡有良好的预测价值，与上述研究一致。潘树滨等[20]研究表明，脓毒症患者24 h的NLR对患者28 d病死率无预测价值，但48 h和72 h的NLR是预测28d病死率的独立危险因素；本研究中多因素分析显示入院1 d NLR和SOFA评分是脓毒症患者28 d死亡的独立危险因素。两研究均提示脓毒症患者早期NLR水平能够判断患者预后。指南推荐一旦明确诊断严重脓毒症/脓毒性休克，应在1 h内开始有效的静脉抗菌药物治疗，本研究中患者，根据感染源的不同，采取经验性抗感染方案覆盖所有可能致病菌(细菌和/或真菌)，在入住重症监护病房30 min左右应用抗菌药物，检测入院前3 d的NLR，具有较高的临床参考价值，但精准的预测时间点仍需要大样本的临床预测模型进一步研究和验证。本研究是单中心回顾性研究，确诊病例多，但筛选入组病例相对较少，可能存在选择性偏倚，仍需要多中心大样本的前瞻性研究验证。

综上所述，入院时NLR升高能够协助脓毒症的早期诊断，升高的NLR对脓毒症患者28 d死亡风险具有良好的预测价值；早期积极地应用抗菌药物治疗能降低NLR水平，对改善脓毒症患者预后有重要意义。