硝苯地平缓释片联合拉贝洛尔对妊娠期高血压患者血清IGF-1、sFIt-1水平及血管内皮功能的影响

刘丽娜，邓春霞，李梅，孙鸿博

(北京市垂杨柳医院妇产科，北京 100022)

妊娠期高血压(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)在我国的患病率为7.6%[1-2]。HDCP会导致胎儿早产、胎盘早剥及死胎等，是影响母婴健康的一大重要因素[3-4]。临床治疗应采用降压、镇静、解痉等治疗方案。拉贝洛尔和硝苯地平同为HDCP一线治疗药物。拉贝洛尔是第三代 β 受体阻滞剂，能有效降低血压的同时并不影响心输出量，也不影响胎儿正常发育。硝苯地平是钙通道阻滞剂，在HDCP应用中最广泛，通过对Ca2+的抑制缓解血管痉挛，临床疗效已获得肯定[5-6]。有研究[7]报道二者联用可以治疗HDCP，但相关报道多集中在改善患者肾功能及血流动力学方面，缺乏相对全面或深入探究。本研究主要探究硝苯地平联合拉贝洛尔对HDCP患者血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、人可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFIt-1)水平及血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年10月至2021年10月北京市垂杨柳医院收治的105例HDCP患者为研究对象。纳入标准：(1)结合体征、血压、尿蛋白检测诊断为HDCP[8]；(2)单胎妊娠；(3)具备正常沟通能力；(4)患者及家属签署书面知情同意书。排除标准：(1)妊娠期合并其他疾病，如糖尿病、慢性肾炎等；(2)既往高血压史；(3)研究药物过敏；(4)合并心脑肝肾等重大疾病；(5)入组前两周接受过相关治疗。按照治疗方案不同分为对照组(n=51)和实验组(n=54)。对照组采用拉贝洛尔治疗，实验组采用拉贝洛尔和硝苯地平联合治疗。对照组年龄(28.12±2.79)岁；体质量指数(BMI)(22.63±1.07)kg/m2；孕周(33.67±2.14)周；初产妇39例，经产妇12例。实验组年龄(27.62±2.58)岁；BMI(22.41±0.86)kg/m2；孕周(32.55±2.40)周；初产妇41例，经产妇13例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经北京市垂杨柳医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

对照组：给予HDCP患者盐酸拉贝洛尔片，饭后口服，2片/次，2～3次/d，服用2～3 d后根据患者病情加减药量。实验组：拉贝洛尔+硝苯地平。拉贝洛尔服用同对照组，再给予HDCP患者硝苯地平缓释片，空腹服用，1～2片/次，2次/d。两组均治疗两周，随访至妊娠结局。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。观察HDCP患者临床体征和血压改善情况。将疗效分为3个等级：水肿、蛋白尿等症状显著改善，平均动脉压(MAP)降低超过20 mmHg为显效；水肿、蛋白尿等症状有所改善，MAP降低10～20 mmHg为有效；未达到以上效果为无效。总有效为显效、有效之和。(2)IGF-1、sFIt-1。采集HDCP患者空腹静脉血，3 000 r/min离心10 min留存血清。另存一份用以检测血管内皮功能，使用ELISA法检测血清IGF-1、sFIt-1水平。IGF-1试剂盒购自生物工程股份有限公司；sFIt-1试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司。各步骤均严格遵循说明书进行操作。(3)血管内皮功能。一氧化氮(NO)采用EC-400微量NO检测仪(购自南京英敏特环保科技有限公司)检测。内皮素-1(ET-1)采用双抗体夹心法(试剂盒购自生物工程股份有限公司)检测。各步骤均严格遵循说明书进行操作。(4)母婴结局。观察并比较两组HDCP患者顺产、剖宫产、早产、新生儿窒息、宫内窘迫、胎盘早剥、产后出血等情况。(5)不良反应。观察并比较两组HDCP患者眼部不适、下肢水肿、心悸、头痛、脸色潮红、消化不良、心律不齐等情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组HDCP患者临床疗效比较

实验组患者临床疗效优于对照组；总有效率为94.44%，高于对照组的80.39%(P<0.05)。见表1。

表1 两组HDCP患者临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组HDCP患者血清IGF-1、sFIt-1比较

治疗前，两组HDCP患者IGF-1、sFIt-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组HDCP患者IGF-1、sFIt-1均升高，且实验组高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组HDCP患者血清IGF-1、sFIt-1比较

2.3 两组HDCP患者血管内皮功能比较

治疗前，两组HDCP患者NO、ET-1比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组HDCP患者NO升高，ET-1下降，实验组NO高于对照组，ET-1低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组HDCP患者血清NO、ET-1比较

2.4 两组HDCP患者妊娠结局比较

实验组顺产率高于对照组(P<0.05)，早产率低于对照组(P<0.05)；新生儿窒息、宫内窘迫、胎盘早剥、产后出血等母婴妊娠结局比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组HDCP患者母婴妊娠结局比较 [n(%)]

2.5 两组HDCP患者不良反应比较

两组HDCP患者均有不同程度乏力、头晕现象，但眼部不适、下肢水肿、心悸、头痛、脸色潮红、消化不良、心律不齐等不良反应，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组HDCP患者不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

HDCP是妊娠期妇女常发生的综合征之一，其发生与遗传因素胎盘发育、血管内膜受损、自身免疫等息息相关，若控制不到位则严重威胁母婴生命安全[9]。小动脉痉挛是HDCP的重要病理基础，降压、解痉对控制HDCP发展极为重要。硝苯地平可以阻滞Ca2+内流入动脉和心肌细胞，收缩平滑肌并舒张血管，从而减轻血管紧张性，降低高血压；拉贝洛尔主要通过阻滞 β 受体来降低心率和心肌收缩力，使外周血管得到扩张，继而降低血压。二者单独使用治疗HDCP患者疗效有限。本研究将二者联用治疗HDCP，结果显示联合用药临床疗效总有效率为94.44%，高于对照组的80.39%。临床疗效评估包含血压、蛋白尿等变化，侧面提示了硝苯地平缓释片联合拉贝洛尔治疗HDCP，其血压、尿蛋白降低较单纯应用拉贝洛尔效果更优，与王妍等[10]研究结果相似。

IGF-1被称为促生长因子，是由人体肝脏、脾等多种细胞分泌的活性蛋白多肽，在婴儿生长和机体合成代谢上起着重要作用。目前普遍认为内皮损伤学说是HDCP主要发病机制，sFIt-1作为血管内皮生长因子受体，主要起到促进血管内皮细胞生长，增加血管通透性的作用，其表达水平与绒毛膜滋养层细胞、胎盘体积呈正比。多篇研究[11-12]报道IGF-1、sFIt-1与HDCP密切相关，可以用于预测HDCP患者病情严重程度及妊娠结局。本研究发现治疗后两组HDCP患者IGF-1、sFIt-1均升高，但联合用药组高于对照组。硝苯地平和拉贝洛尔解除了动脉痉挛，增加了动脉血流量，利于体内活性蛋白表达，继而增加了IGF-1、sFIt-1表达量。研究结果提示了硝苯地平缓释片联合拉贝洛尔治疗HDCP可以改善胎盘血液循环能力，提升IGF-1、sFIt-1表达水平。研究[13-14]报道，拉贝洛尔联合不同药物治疗HDCP，IGF-1、sFIt-1较治疗前均升高，患者血压得到有效控制，暗示了改善IGF-1、sFIt-1对HDCP疾病控制的重要性，均与本研究结果相符。

研究进一步探究了HDCP患者血管内皮功能，NO、ET-1可以通过调节血管活性物质来发挥调节血管紧张性、抵抗炎症等一系列作用，内皮源型NO主要起到内皮舒张的作用，ET-1则主要起到收缩血管的作用，ET-1升高、NO降低均会引起内皮功能障碍。本研究发现，治疗后两组HDCP患者NO升高，ET-1下降，联合用药组NO高于对照组，ET-1低于对照组，提示了硝苯地平缓释片联合拉贝洛尔治疗HDCP可以通过提高NO、降低ET-1来恢复血管内皮功能，降低血压。HDCP患者高血压若得不到控制，极易导致早产、宫内窘迫、胎盘早剥等不良妊娠结局。而硝苯地平缓释片联合拉贝洛尔治疗HDCP，小动脉痉挛得到缓解，孕妇高血压得到控制。联合组顺产人数多于对照组，早产率低于对照组，提示了二者联用可以降低早产、新生儿室息和先兆子痫的发生风险，继而减少不良妊娠结局，与朱艳菊等[15]结果相似。两组不良反应比较，差异无统计学意义，说明药物具备良好安全性，临床可推广。研究局限于样本来源和样本量，结果还需全面验证，拟在下一阶段开展多来源、多中心研究进行验证。

综上，硝苯地平缓释片联合拉贝洛尔治疗HDCP疗效确切，可以上调IGF-1、sFIt-1表达水平，并通过增加NO、降低ET-1来修复血管内皮损伤，有效控制高血压，降低早产率，且不会增加额外药物风险。