以静脉肢体坏疽为特点的静脉血栓栓塞症并肝素诱导性血小板减少症的中西医结合治疗一例报道

公瑞，张玥，程志新，唐卫荷

静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。DVT是指血液在深静脉内异常凝结，引起静脉回流障碍的一种疾病，常导致下肢肿胀和疼痛；静脉血栓脱落后可阻塞肺动脉及其分支，引发PE。肝素诱导性血小板减少症（HIT）和静脉肢体坏疽（VLG）是DVT的罕见并发症，一旦发生，严重者可导致截肢甚至危及生命。本文报道1例以VLG为特点的VTE并HIT的患者，分析其临床特征、诊疗方法及预后等情况，以提高临床医师对该类患者的诊治水平。

1 病例简介

患者女性，42岁，因“双下肢广泛性粗肿疼痛伴肢端坏死3 d”于2021-02-14急诊入院。患者自诉15 d前受凉后出现高热，体温最高达39 ℃，于当地医院治疗后体温恢复正常，具体治疗方案不详。3 d前因双下肢粗肿胀痛于当地医院就诊，诊断为“下肢深静脉血栓形成”，当地医院予普通肝素+低分子量肝素抗凝治疗，并行下腔静脉滤器置入术，术后患者双足趾端出现疼痛、发绀，并逐渐向近端蔓延，查血常规及凝血功能示白细胞计数（WBC）最高达22.37×109/L，血小板计数（PLT）最低32×109/L，纤维蛋白原（Fib）1.56 g/L。入院查体示：患者舌暗红，边有齿痕，苔薄黄，脉数，双下肢广泛性粗肿，以右下肢为重，双足踝及足背散在片状瘀斑。双足肿胀明显，足背皮色紫红，左足1、2趾紫黑，右足足趾及足底紫黑，双足触痛明显。双侧股三角区轻度压痛，双侧腓肠肌紧韧，霍曼征（+），尼霍夫征（+）。双胫前非凹陷性水肿，双下肢动脉搏动（+）。患者入院时双下肢图像见图1。

图1 患者2021-02-14初入院时双下肢图像Figuer 1 Images of lower limbs at initial admission on February 14，2021

入院后实验室 检 查 示，WBC：31.74×109/L，PLT：56×109/L，凝血酶原时间（PT）：21.3 s，凝血酶原时间活动度（PTA）：43.0%，D-二聚体：2.52 μg/L，癌胚抗原：0.83 ng/L，甲胎蛋白：2.46 ng/L，C反应蛋白：109 mg/L，类风湿因子：<9.38 μg/L，ANA谱3抗体：阴性，狼疮抗凝物质检测：2.14，红细胞沉降率：6 mm/h；血小板相关抗体检测，免疫球蛋白（Ig）A：0.4%，IgD：0.3%，IgG：0.4%，IgM：0.2%。双下肢彩超示：（1）下腔静脉血栓形成；（2）下腔静脉滤器置入术后；（3）双髂静脉血栓形成；（4）右下肢股总、股深、股浅及腘静脉血栓形成；（5）左股浅静脉血栓形成；（6）双下肢浅静脉血栓形成；（7）双下肢轻度动脉粥样硬化并斑块形成。结合实验室检查及临床表现，中医诊断为：（1）股肿（热毒炽盛证）；（2）血证；（3）脱疽。西医诊断为：（1）下肢DVT（混合型）；（2）HIT；（3）VLG；（4）PE；（5）下腔静脉血栓形成；（6）下腔静脉滤器置入术后；（7）闭塞性动脉硬化症。

因患者入院时感染较重，营养状况差，难以耐受手术，入院后暂缓手术治疗。中医治疗选择四妙勇安汤和桃红四物汤加减（金银花30 g，玄参30 g，当归12 g，甘草9 g，赤芍12 g，川芎9 g，炒桃仁12 g，鸡血藤15 g，麸炒苍术15 g，泽兰12 g，三七粉3 g，土茯苓15 g，茵陈30 g，赤小豆30 g，泽泻15 g，薏苡仁30 g，川牛膝9 g，连翘15 g，白花蛇舌草15 g，栀子12 g），同时静脉滴注亚胺培南/西司他丁钠（泰能，Merck Sharp & Dohme Corp，国药准字J20130123）0.1 g、2次/d抗感染，人血白蛋白改善营养状况，七叶皂苷钠（山东绿叶制药公司，国药准字H20023113）10 mg、1次/d和血塞通（络泰，昆药集团股份有限公司，国药准字Z20026438）400 mg、1次/d活血化瘀，口服利伐沙班片（拜瑞妥，Bayer AG，批准文号H20100464）15 mg、1次/d抗凝，地奥司明片（葛泰，南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20058471）0.9 g、2次/d改善血液循环，四虫片（院内制剂，鲁药制字Z01080489）10粒、3次/d活血化瘀，马黄酊（院内制剂）涂擦、湿敷足背清热解毒。5 d后于局麻下行经皮机械性血栓清除术+球囊扩张成形术，术中抽吸出大量黑褐色柏油样血栓。入院7 d后患者双足趾疼痛减轻，双下肢肿痛稍减轻，散在片状瘀斑减少，复查血常规示PLT：262×109/L，因患者小便不利，烦渴欲饮，水入即吐，舌胖大，苔白，脉浮数，更换中药汤剂为五苓散加减（猪苓30 g，茯苓30 g，泽泻30 g，桂枝12 g，麸炒苍术15 g，车前草15 g，甘松12 g，苦参12 g，黄柏12 g，白芷15 g，连翘15 g，土茯苓15 g），停用注射用亚胺培南/西司他丁钠、人血白蛋白注射液，改用注射用头孢米诺钠（美士灵，哈尔滨誉衡药业有限公司，国药准字H20058822）抗感染。14 d后患者双下肢片状瘀斑消失，疼痛减轻，轻度粗肿，双侧腓肠肌松软，无明显挤压痛，中药去除甘松、车前草、苦参、猪苓，加当归15 g、赤芍15 g、生地黄30 g、党参20 g、黄芪60 g、醋延胡索15 g，复查双下肢彩超示：（1）下腔静脉滤器置入术后；（2）下腔静脉血栓形成，微通；（3）双髂静脉血栓形成，微通；（4）双下肢深静脉血栓形成，左股浅静脉微通，双小腿深静脉基本再通，余部分再通；（5）左大隐静脉血栓形成，部分再通。查体可见双足趾紫黑，轻度触痛，双侧腓肠肌松软，无明显压痛，尼霍夫征（-），霍曼征（-），双下肢动脉搏动（+），见图2。治疗24 d出院时患者双下肢粗肿明显减轻，无明显疼痛，双下肢不同位置肢围见表1，出院后治疗上利伐沙班片减为10 mg，1次/d，继续外用马黄酊湿敷。

图2 患者2021-03-04双下肢图像Figure 2 Images of lower limbs of patient on March 4，2021

表1 治疗前与治疗后24 d患者双下肢不同位置肢围（cm）Table 1 Limb circumference （cm） at different positions of lower limbs before treatment and 24 d after treatment

2021-05-03患者右足出现肿痛，皮色红，皮温稍高，自行外用马黄酊湿敷后症状未缓解，于2021-05-05再次就诊于本院，足部检查示：右足背红肿光亮，坏死处边缘可见2处破溃，内有脓腔，疮面脓性分泌物覆盖，疮周红肿，伴明显触痛，患者第2次入院双下肢图像见图3。继续口服利伐沙班片10 mg，1次/d，予静脉滴注左氧氟沙星注射液（左克，扬子江药业集团有限公司，国药准字H20060026）抗感染，2022-05-13清除患者双足部分黑色硬痂，充分引流脓液（图4）。予庆大霉素纱布覆盖疮面，无菌敷料包扎，1次/d。治疗14 d后患者出院，右足红肿疼痛减轻，疮面脓性分泌物减少，肉芽新鲜，继续口服利伐沙班片，外用复方黄柏液、康复新液交替湿敷疮面。

图3 患者2021-05-05第2次入院双足图像Figure 3 Bipedal image of patient at the second admission on May 5，2021

图4 患者2021-05-13双足清创图像Figure 4 Patient Bipedal debridement images on May 13，2021

2021-08-15患者再次入院，患者右足1、2趾干黑坏死，足背及足底疮面黄白相间，无渗液，左足1、2趾部分干黑坏死（图5），3 d后在神经阻滞麻醉下行双足趾部分切除清创术+负压封闭引流术，术中切除双足坏死的部分1、2趾，术后口服通塞脉片（江苏康缘阳光药业有限公司，国药准字Z32020535）5粒/次，3次/d以活血通脉，静脉滴注血塞通注射液、疏血通注射液。10 d后拆除负压，双足1、2趾及右足底创面肉芽鲜红，伴少量渗血（图6），常规消毒后予庆大霉素纱布湿敷，无菌敷料包扎，1次/d。14 d后患者出院，双足创面肉芽鲜红，无明显渗血渗液。随访1年，患者双下肢无明显粗肿，双足踝及足背皮色正常，双侧腓肠肌松软，无挤压痛，双足创面结痂，愈合良好，见图7。

图5 患者2021-08-15第3次入院双足图像Figure 5 Bipedal image of patient at the 3rd admission on August 15，2021

图6 患者2021-08-28拆除负压双足图像Figure 6 Patient images of removing bipedal negative pressure on August 28，2021

图7 患者2022-03-20随访一年双足图像Figure 7 Patient one year follow-up images of Bipedal on March 20，2019

2 讨论

2.1 VTE的治疗 DVT根据发病部位可分为远端DVT、近端DVT和全下肢DVT［1-2］，本例患者的血栓累及股、腘静脉，髂静脉，属近端DVT，同时此患者的血栓还累及下腔静脉以及下肢浅静脉系统，该患者血栓的范围非常广泛，而这种静脉阻塞导致患者的肢体严重粗肿胀痛，所以防止血栓蔓延和促进静脉再通是治疗的主要任务。目前对于DVT的主要治疗方式包括抗凝、溶栓、祛聚及手术治疗［3］。抗凝是治疗DVT的基石，能有效地预防血栓蔓延。研究发现单纯抗凝治疗可以使约5%患者的血栓完全溶解，可使约50%患者的症状减轻［4］。目前低分子量肝素是主要的抗凝治疗药物。本例患者于当地医院进行低分子量肝素及普通肝素抗凝治疗后，症状未明显改善，并且还出现了PLT减少以及足部的坏疽。此时单纯的抗凝治疗已无法达到治疗效果，应及早清除血栓。目前认为DVT和PE是同一种疾病的两种表现形式，统称为VTE。而DVT后PE发生率高达50%～60%，有症状者可达30%，下腔静脉滤器的应用可使PE发生率下降至5.6%［1］。置入下腔静脉滤器既可以预防致死性肺栓塞的发生，还可以为后期手术治疗DVT创造安全条件［2］。近年来，腔内介入治疗已逐渐成为治疗近端及全下肢DVT的重要治疗方式［5-6］，常用的方法为置管溶栓（CDT）和经皮机械性血栓清除术（PMT）［7-9］。PMT在血栓清除、血栓后综合征（PTS）发生率方面效果等同于CDT，且可减少溶栓药物用量和出血风险［10-11］。目前国内常用的PMT装置有AngioJet和Aspirex血栓清除系统，本例患者采用的Aspirex血栓清除系统是一种通过导丝的无刀片机械旋切血栓清除装置，可避免导管接触血管壁及瓣膜，降低损伤风险，且不需要或仅需使用较少量溶栓剂即可使闭塞血管有效再通［12］，更适合存在抗凝溶栓禁忌及肢体出现坏死的患者。该患者通过机械血栓清除术，再次开通血管，有利于肢体肿胀症状的改善及促进静脉回流。

2.2 HIT的诊治 HIT是使用普通肝素及低分子量肝素过程中出现的一种药物免疫介导并发症，在临床上较为少见，其在接受肝素治疗的患者中发病率为0.1%～5.0%，致死率、致残率达到5%～10%［13］。HIT主要的临床表现为PLT的减少及机体出现高凝状态，形成血栓。PLT可降低至10×109/L～150×109/L（中位数：60×109/L），或下降50%甚至更多。有70%的HIT患者出现血栓形成，常见的有DVT、PE或者两者并发，也会导致动脉血栓的形成［14］。普通肝素HIT的发生率是低分子量肝素的10倍［15］。临床上根据HIT的发病机制将HIT分为2种类型，Ⅰ型为非免疫型，Ⅱ型是应用肝素后产生的一种免疫反应，本例患者属于Ⅱ型。Ⅱ型HIT主要的发病机制是血小板因子4（platelet factor 4，PF4）与肝素相互作用形成新抗原，诱导机体产生免疫应答，形成HIT抗体，该抗体与PLT表面FC受体（FcγRⅡa，FcγRⅢa）结合，诱导其活化，活化的PLT产生血栓前物质（如凝血酶），造成严重的高凝状态和恶性循环，此外PF4还能与血管内皮激活后释放的血管性血友病因子链结合，形成HIT抗体识别的抗原复合物，有利于PLT黏附以及血栓的扩散蔓延，因此PLT减少越多，血栓蔓延范围越大。HIT的诊断应用较广的评分系统是4T积分法［16］，一旦怀疑HIT，且4T评分超过3分，根据2018年美国血液学学会（ASH）对于HIT的治疗指南［17］，应立即停止使用肝素及肝素相关物质，进行替代抗凝治疗，包括直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班）、直接Xa因子抑制剂（如达那肝素）及直接口服抗凝剂（如利伐沙班）。理论上直接口服抗凝药物可以用于治疗HIT，但直接口服抗凝剂尚缺乏证据；目前利伐沙班用于HIT后续抗凝治疗有诸多案例报道［18-21］。除此之外，高度怀疑或确诊HIT的患者，无活动性出血时，不建议静脉滴注PLT。

2.3 VLG的诊治 本例患者在治疗过程中，还出现了肢端坏疽。混合型DVT中有一种特殊类型称为股青肿，是由于肢体极度的肿胀导致动脉痉挛，从而出现皮肤温度降低，足背动脉搏动消失，甚至坏疽等。该患者在坏疽的同时，足部皮温略高，可触及足背动脉和胫后动脉。所以出现坏疽的原因并非是股青肿，而是所谓的VLG。VLG的典型临床表现为：（1）通常突然发作；（2）发绀出现早，发展快，并扩展至整个肢体；（3）过度黏液性水肿；（4）皮肤温度无明显改变；（5）外周动脉无明显闭塞［22］。关于其发病机制，目前多认为是由于应用维生素K拮抗剂后抑制了天然抗凝蛋白C和蛋白S的生成，导致机体在24～48 h处于相对高凝状态，进而导致坏疽的发生［23］。本例患者没有服用维生素K拮抗剂而并发VLG的主要原因是HIT的高凝状态所导致的微血管血栓的形成，进一步导致了肢体远端的坏疽［24］，因此维生素K拮抗剂（如华法林等）不被推荐用于治疗HIT［25］。目前关于VLG治疗的研究较少，多数学者认为应在形成坏疽前及时采用尿激酶溶栓、血栓抽吸、手术切除等方法来避免其发生［26-27］，而本例患者坏疽已经发生，除了采用PMT清除血栓、非肝素类抗凝等综合疗法外，还在肢端干黑坏死范围局限后采取了双足趾部分清创切除术及负压封闭引流术，最大限度地减少了肢体的损伤，保留了肢体功能与感觉。除此之外，本例患者双足初期坏死感染较重，采用了亚胺培南/西司他丁钠、头孢米诺钠注射液抗感染，并通过静脉滴注七叶皂苷钠注射液及口服地奥司明片等药物达到提高静脉张力、促进静脉回流、改善微循环的作用。

2.4 中医治疗 DVT属中医学“股肿”范畴，《医宗金鉴》有云:“人之气血周流不息，稍有壅滞，即作肿矣”。瘀血阻滞于脉中，营血回流受阻，水湿泛溢，聚而为湿；瘀血阻络，又可蕴积化热，即所谓“瘀积发热”“留瘀化火”［28］。HIT属中医学“血证”范畴，《景岳全书·血证》有云：“血本阴精，不宜动也，而动则为病；血主营气，不宜损也，而损则为病；盖动者多由火，火盛则逼血妄行；损者多由气，气伤则血无以存”［29］，将血证病机概括为“火盛”“气伤”两方面。HIT最明显的症状是PLT减少，中医认为PLT减少多为气阴两虚、气虚失摄、虚火扰络并行，而气虚无力运血、虚火煎熬津液或久病入络等致使瘀血内停［30-32］。VLG基本病机多为毒热蕴结于经络，使肌肤受邪，气滞血凝，加之脏气虚损，气血不足，外邪侵袭而发病［33］。综上所述，本例患者初起为火毒炽盛，瘀热互结，加之本就脏气虚损，气血亏虚，无力驱邪外出。根据“急则治其标”的治疗原则，方选四妙勇安汤并桃红四物汤加减以清火毒，祛瘀血，生新血。以上两方加以利水消肿之品，服用7 d后患者双下肢粗肿疼痛减轻，仍小便不利，考虑膀胱气化不利所致，《黄帝内经》有云：“洁净府，开鬼门，去宛陈莝”，方选五苓散加减。现代药理学研究表明五苓散具有利尿、抗感染及免疫调节等多种作用［34］。本病例患者治疗时在此方基础上加入清热凉血补益之品，使血脉通畅、水肿自消。

综上所述，VTE是一种常见的致命性疾病，HIT及VLG作为DVT的罕见并发症，发病率较低，一旦发生，致死率、致残率较高，因此临床医师必须足够重视，在应用普通肝素及低分子量肝素进行抗凝治疗时，密切监测PLT能够有效、及时的发现血小板减少症。本例患者属疑难危重病例，治疗方案中将药物治疗与手术治疗相结合、中医内服与外治相结合，取得了满意的治疗效果，但目前对于这类疾病的相关研究较少，仍需进一步的临床研究与实践积累。

作者贡献：公瑞负责论文的起草及撰写；张玥负责最终版本修订，对论文负责；程志新负责临床数据收集及整理；唐卫荷负责文献搜集及图表绘制。

本文无利益冲突。