度洛西汀在骨科手术多模式镇痛的研究进展

陈严城，符培亮

(中国人民解放军海军军医大学第二附属医院关节外科，上海 200003)

术后疼痛是骨科手术术后常见并发症。据报道，有80%左右的手术患者会出现急性术后疼痛，其中30%的患者会出现剧烈疼痛。目前术后疼痛仍然存在治疗不充分的情况，而急性疼痛长时间控制不佳会进展为慢性疼痛[1]。术后疼痛管理失效会影响患者术后康复的进程和增加患者的痛苦感，导致住院时间延长，增加患者的医疗费用。骨科手术作为外科手术中的重要组成部分，术后疼痛多与骨及软组织损伤、止血带释放后的缺血再灌注损伤有关[2]。阿片类药物是最常见的控制术后疼痛的药物，但随着使用的增多，它的副作用也越来越明显，这导致临床医师们不断的探索新的镇痛模式或使用新的镇痛药物来减少围手术期阿片类药物的使用[3]。尤其是近年来加速康复外科理念提出的多模式镇痛方法，不断出现新的镇痛组合方案，通过对患者的疼痛进行评估，根据评估结果采取相应的镇痛模式，达到预防疼痛或缓解疼痛的目的[4]。近年来，有报道称度洛西汀可用于手术患者的多模式镇痛方案中[5-6]，在多项研究中探索了度洛西汀对不同手术类型术后疼痛的影响[5，7-10]。本文将就度洛西汀的作用机制、围手术期用药方案、安全性和有效性等方面介绍度洛西汀在骨科手术中应用的最新进展，一些具有代表性的研究见表1。

表1 度洛西汀在骨科手术中应用的相关研究概况

1 作用机制

度洛西汀是一种选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，能够提高这两种神经递质在中枢神经系统中的活性，从而影响中枢性疼痛通路[21]。同时，它还作用于外周神经系统从而发挥镇痛效果[22]。在具体的作用靶点上，中枢神经系统中主要作用于α2A肾上腺素能受体和μ、δ阿片受体，外周神经系统中主要作用于外周神经末梢、β肾上腺素能受体和δ阿片受体[22-23]。而阿片类药物也通过作用于μ、δ阿片受体产生镇痛作用，可以预料度洛西汀的使用将减少术后阿片类药物的使用量。此外，根据各种动物模型的实验研究，度洛西汀对位于中枢和外周神经系统，尤其是无髓鞘c型神经纤维的电压门控钠通道(亚型Nav1.7和Nav1.4)起作用[24-26]。在一些动物试验中，研究者们发现了度洛西汀可能存在一定的抗炎作用[23，27-28]。在Bayram等[29]进行的化学结构分析研究中，发现度洛西汀和非甾体类消炎药具有相似的萘基结构，这从侧面说明度洛西汀有可能具有一定的抗炎作用。这也说明度洛西汀和非甾体类消炎药同时使用可能会增强抗炎作用。

2 给药方案

度洛西汀在治疗抑郁症以及纤维肌痛等慢性疼痛时一般为长期服药，服药时间超过2周。尤其是抑郁症患者，服药时间常常超过8周才会起效。在骨科围手术期应用中，包括了短期用药(常为1周内)和长期用药方案(常为2～8周)，均为口服用药，剂量主要为30 mg和60 mg。少数研究采用了短期治疗方案，均为术前口服联合术后口服。在Bedin等[12]和Altiparmak等[30]的试验方案中，术前1 h和术后24 h内均口服了60 mg。而在王爽等[31]的研究中，除了术前2 h口服30 mg外，术后连续口服了1周(每日60 mg)。除了术前即刻口服外，Su等[13]安排患者从术前2 d开始到术后第2天均每天服用60 mg。相较于短期方案，大多数研究倾向于使用长期用药方案[14-17，32]，术后使用时间主要有2周、6周和8周，其中部分研究术前未使用药物，仅个别研究在术后用药上采用了逐步减量到停药的做法。在Rienstra等[18]的研究中，仅在术前连续使用了7周的度洛西汀，在术后并未使用。目前度洛西汀的用药方案和使用剂量参差不齐，多采用术前加上术后联合用药，需要进一步优化用药方案。

3 有效性

在Zorrilla-vaca等[5]的meta分析中，发现围手术期使用度洛西汀可以改善疼痛评分，同时减少术后阿片类药物的使用量。同样的结论在Branton等[33]进行的meta分析中得到验证，他们的分析结果表明在骨科手术的多模式镇痛方案中加入度洛西汀，可以显著降低术后阿片类药物的消耗量而不增加疼痛，且无明显不良反应。在既往研究中，有5项研究表明在骨科手术围手术期中加入度洛西汀能减少术后24 h内约1.1分的疼痛评分(疼痛评分为0～10分)，而有7项研究结果显示在骨科手术围手术期中加入度洛西汀能减少术后24 h内约7.4 mg吗啡当量的阿片类药物消耗量。在YaDeau等[11]和Bedin等[12]的研究结果中，脊柱手术和全膝关节置换术围手术期使用度洛西汀对减少阿片类药物消耗的影响具有统计学意义，而对于疼痛评分的影响无统计学意义。相反的研究结果出现在Su等[13]将度洛西汀应用在肩袖修补术围手术期的研究中，不管度洛西汀对于术后疼痛和阿片类药物消耗的影响是否具有统计学意义，研究结果都表明使用度洛西汀可以减少阿片类药物的需求，而不会增加术后疼痛评分。在Altiparmak等[30]和王爽等[31]的研究中，脊柱术后和桡骨远端骨折术后短期使用度洛西汀具有与普瑞巴林和塞来昔布相似的短期镇痛效果。此外，在Yuan等[15]的研究中，他们发现度洛西汀可以减轻膝关节置换术急性的术后即刻疼痛，减少阿片类药物的消耗，加速术后恢复，而不会增加患者由药物引起不良反应的风险。在术后使用超过2周的度洛西汀时，多项研究结果表明度洛西汀可以有效降低全膝关节置换术和全髋关节置换术等骨科手术的术后疼痛、减少阿片类药物消耗量和加快术后功能的康复[14，16-17，32]。而对于仅单独在术前使用度洛西汀来说，Rienstra等[18]对中枢致敏性全膝关节置换术和全髋关节置换术患者在术前连续使用7周度洛西汀，结果表明度洛西汀似乎对晚期膝骨关节炎致敏患者的疼痛有治疗作用，但临床相关阈值没有达到，适用性似乎有限，而对于致敏性髋骨关节炎终末期患者未发现治疗效果。当然，个人的文化、经历以及手术类型和多模式镇痛方案的差异等因素，均可能会对试验的结果有一定的影响，但大部分研究还是支持度洛西汀添加到骨科手术多模式镇痛方案中，会在不增加疼痛的情况下减少阿片类药物的使用量。

4 安全性

在Branton等[33]一项关于度洛西汀用于减少择期骨科手术中阿片类药物使用量的meta分析结果中，在骨科手术中的多模式镇痛方案中添加度洛西汀没有明显的副作用。度洛西汀常见的药物副作用包括恶心呕吐、头晕、头疼、嗜睡、出汗、食欲下降、乏力、口干、便秘等，大多数研究结果表明在骨科手术中应用度洛西汀没有增加这些副作用的风险[14，16-17，30-31]，而在Govil等[19]研究中腰椎椎管狭窄术后7d度洛西汀组口干舌燥和恶心呕吐的发生率明显提高。有一项研究报告了与安慰剂相比，度洛西汀组嗜睡的发生率更高，这种差异具有统计学意义[15]。有意思的是，在另一项研究中，度洛西汀组报告了更高的失眠发生率[34]。有三项研究的结果显示，度洛西汀组恶心和呕吐的发生率显著降低[11，15，20]。而在Su等[13]的研究中，出现了相反的结果，他们在肩袖修补术的术前2 d到术后2 d连续使用度洛西汀，相较于安慰剂组出现了更多的恶心呕吐。在一项关于术前使用5-羟色胺能抗抑郁药对手术患者出血影响的meta分析中，结果显示术前5-羟色胺能抗抑郁药的使用与需要输血的出血风险增加有关，而且主要出现在长期使用度洛西汀或未提及治疗时间的实验中[35]。Koh等[17]的研究结果表明，度洛西汀对全膝关节置换术后引流量无明显影响。同样，在Yuan等[15]的研究中，度洛西汀组未观察到出血的风险。大部分研究没有报告出血作为副作用或者不良事件，而且没有足够的证据说明围手术期短期使用度洛西汀会增加出血的风险。总的来说，在骨科手术围手术期使用度洛西汀的安全是有保障的，不会显著增加度洛西汀带来的不良反应，可能与使用时间不长有关，但需要更多的研究来关注这些副作用，如恶心呕吐和出血风险等。

5 总结和展望

度洛西汀通过多种机制发挥镇痛作用。从大多数研究的结果来看，在骨科手术的多模式镇痛方案中添加度洛西汀至少不会增加患者术后的疼痛，也没有增加度洛西汀带来的药物不良反应，而且会显著减少阿片类药物的使用量，尤其适用于合并术前焦虑、抑郁状态的患者。但是需要进一步的研究来确定适当的用药方案达到最佳的临床效果，还要根据患者的合并症及使用药物的情况来制定个性化的度洛西汀使用方案。