胰腺神经内分泌肿瘤临床诊疗策略解析

张轩豪，孟国梁

（1.南通大学医学院；2.南通大学药学院，江苏 南通 226001）

胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN）是一种起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的胰腺肿瘤，具有较为显著、复杂的异质性。pNEN具有发病率低、误诊误治率高的特点，在疾病早期进行诊断治疗能够有效提高生存率[1]。现就pNEN的分类、分期、分级、诊断方法及治疗策略等进行综述。

1 pNEN的分类、分期及分级

1.1 分类pNEN根据其是否出现肿瘤激素分泌导致的相应症状，分为功能性pNEN和无功能性pNEN[2]。功能性pNEN会因为分泌过量的激素产生相关临床症状，多数可以较早被发现，其中胰岛素瘤主要为散发，可发生于胰腺的各个部位，具有典型的whipple三联征表现：低血糖、昏迷及精神症状；胃泌素瘤好发于胰腺和十二指肠，具有腹痛、腹泻、反酸等症状；胰高血糖素瘤常见于胰腺，具有皮肤游走性、坏死溶解性红斑、糖尿病、贫血、消瘦等症状；血管活性肠肽瘤常发于胰腺，会有严重水泻、低钾血症等症状，多为恶性；促肾上腺皮质激素瘤常见于胰腺，主要症状有向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、血糖异常、电解质紊乱等；生长抑素瘤常见于胰腺、十二指肠、乏特氏壶腹、小肠，表现为糖尿病、胆石症、脂肪泻等；其中胰岛素瘤、胃泌素瘤属于常见类型，促肾上腺皮质激素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑制瘤等属于罕见类型。无功能性pNEN常见于胰腺，临床上无典型的特异症状，患者常因肿瘤压迫或者侵犯胰腺周围的器官而出现乏力、消瘦、腹胀、腹痛、食欲减退、黄疸、消化道梗阻或出血等症状，因其起病比较隐匿，发现时多数属于肿瘤晚期。

从组织病理学角度，pNEN可以分为高分化和低分化神经内分泌肿瘤、混合性神经内分泌 - 非神经内分泌瘤；根据肿瘤遗传学特点与患者的家族史，可将pNEN分为散发性肿瘤和遗传相关性肿瘤[3]。

1.2 分期与分级pNEN的分期常用标准为欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）标准、美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）标准，欧洲学者通常采用ENETS标准，北美学者采用AJCC/UICC标准。ENETS标准中T代表原发肿瘤，分为T1～T4；N代表区域淋巴结，分为N0、N1；M代表远处转移，分为M0、M1。而AJCC/UICC标准中将T2、N0、M0、T3、N0、M0归为Ⅱ期，将T4、N0、M0、N1、M0归为Ⅲ期。通用的分级标准为WHO在2019年发布的胰腺肿瘤分类和分级标准[4]，根据核分裂象数和Ki-67增殖指数，将pNEN分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumour, NET)-G1、NET-G2、NET-G3、非小细胞神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）四级。NET-G1：分化高，分级低，核分裂象数＜2个/2 mm2且Ki-67指数＜3%；NET-G2：分化高，分级中，核分裂象数2～20个/2 mm2，Ki-67指数在3%～20%之间；NET-G3：分化高，分级高，核分裂象数＞20个/2 mm2，Ki-67指数＞20%；NEC：分化低，分级高，核分裂象数＞20个/2 mm2和Ki-67指数＞20%。混合型神经内分泌 - 非神经内分泌瘤因其多样性、复杂性，在分级、核分裂象数和Ki-67指数等方面多存在不确定性。

2 临床诊断

2.1 实验室检查功能性pNEN常表现为激素相关性症状，可以通过检测患者体内激素水平，并参考《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》[5]中的判定标准对患者进行诊断。常见的胰岛素瘤疑诊患者，建议进行72 h饥饿试验，如果血糖水平≤ 3.0 mmol/L（或≤ 550 mg/L），结合胰岛素水平＞3.0 mU/L、C肽浓度≥ 0.6 μg/L、胰岛素原水平≥ 5 pmol/L，则可以确诊。胃泌素瘤疑诊患者，除胃泌素外，还需要联合检测胃酸，如果空腹胃泌素数值升高，并超过正常值上限的10倍，且胃液pH值≤ 2，则可以确诊；如果患者合并患有难治的消化性溃疡，就可以诊断为卓 - 艾综合征，如果pH值＞2，空腹胃泌素升高小于10倍，基础胃酸排量大于15 mmol/h且促胰液素试验阳性，也可以确诊。需要注意的是，应该在患者停服质子泵抑制剂（PP Ⅱ）1周后再进行该项检测。对疑似胰高血糖素瘤患者检测胰高血糖素，对疑似促肾上腺皮质激素瘤的患者应检测血浆中的促肾上腺皮质激素的浓度，收集24 h的尿液，测定尿游离皮质醇，还需要监测血浆皮质醇日夜分泌节律，并进行地塞米松的抑制试验。

在诊断无功能性pNEN时，最常被检测的肿瘤标志物为嗜铬颗粒蛋白A（CgA），其在50%～70%的pNEN患者血清中含量升高[6]。CgA在早期无功能性pNEN中的诊断敏感性小于50%，在转移性无功能性pNEN中的敏感性可上升至60%～100%，因此CgA不仅可以用于协助诊断，也可以用于评估部分患者的疗效与预后；神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平在部分高级别神经内分泌肿瘤患者中显著升高，与CgA联合检测可以显著提高准确率[7]。突触素（Syn）、胰多肽（PP）、胰抑制素（pancreastatin）等也在无功能性pNEN的诊断中发挥重要作用。

2.2 影像学检查CT与MRI对于直径大于2 cm的肿瘤检出率比较高，诊断敏感性可达到80%[8]。研究发现CT对pNEN的筛查特异性为83%～100%，可以作为疑似pNEN患者的首选诊断方法[9]。如果pNEN病灶的直径较小，或者pNEN伴微小肝转移灶，使用MRI诊断pNEN具有较高的检出率；在显示复杂解剖结构方面正电子发射计算机断层显像（PET-CT）更清晰明确，对于诊断进展期pNEN具有较高的灵敏度；超声内镜（EUS）可以在近距离下观察到病灶，可以检测出病灶直径在0.2 cm以下的肿瘤，而且在EUS引导下穿刺可以明确组织学诊断，进一步获得肿瘤病理分级[10]。

生长抑素受体显像（SRI）和18F- 氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT是pNEN分子诊断的两种常用方法。SRI是pNEN的特异显像方法，主要是利用68Ga标记新一代生长抑素类似物的PET-CT。对于G1和G2级pNEN，SRI对其原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达85%以上，68Ga生长抑素PET-CT可提高pNEN诊断的灵敏度。有研究显示，68Ga-10-四乙酸 -1- 萘丙氨酸3- 奥曲肽（DOTANOC）PET/CT显像发现31.3%的pNEN患者存在更多额外转移灶，68Ga- 成纤维细胞激活蛋白抑制剂（FAPI）PET/CT临床个案提示在胰腺癌原发灶、肝转移灶与正常肝组织的最大标准化摄取值（SUVmax）显著升高[11]。对于NET-G3与NEC级别的pNEN，通常联合应用SRI PET-CT双核素显像与18F-FDG PET/CT，通过两者之间互相补充来全面评估pNEN的恶性程度并准确分期。

2.3 病理学检查病理学检查是诊断pNEN最有价值的标准，建议对所有pNEN病理标本进行苏木精-伊红（HE）染色及其他免疫组化染色，并按照肿瘤组织的分化程度和肿瘤细胞增殖活性进行分类与分级。判断细胞增殖活性可以采用核分裂象数和Ki-67增殖指数两个指标，如果两个结果不一致，则推荐采用较高分级者。有文献报道，胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）在pNEN的诊断中具有较高的特异性和灵敏性，其在88%的pNEN中表达，因此其也可以作为诊断pNEN的指标[12]。研究显示，对于转移性神经内分泌肿瘤，如果原发灶不明，想要鉴别其是否为胰腺来源，则可以观察配对盒基因8抗原（PAX8）检测结果是否为阳性[13]。

3 治疗策略

无论是功能性还是非功能性pNEN，首选的治疗方法均为手术切除，所以一般对于早期的pNEN患者建议手术治疗，而对于肿瘤局部或远处转移的患者，则需要采用联合外科手术、药物治疗、免疫治疗、放射性核素治疗等的综合性、个体化治疗策略，以抑制肿瘤增殖，提高生存质量。

3.1 手术治疗

3.1.1 局限期pNEN（单个原发病灶）的手术治疗对于功能性pNEN患者，若无手术禁忌证，则推荐手术治疗，以改善其临床激素综合征，并减少相关药物的用量。对于无功能性pNEN患者，一般由其肿瘤大小与病理学分级决定手术策略，当肿瘤最大径＜2 cm，无异常症状，无淋巴结转移证据、病理分级较低时，在与患者及其家属的充分沟通后，可选择保守观察、密切随访。现有相关研究表明，部分肿瘤体积较小的无功能性pNEN也存在一定的恶性风险，及时采取手术治疗可以明显改善患者的预后，因此，对于随访中发现肿瘤显著增大、存在淋巴转移或局部侵犯等证据的患者，应积极选择手术治疗，当肿瘤最大径≥ 2 cm时，建议行标准化根治术[14]。 pNEN手术淋巴结清扫指征目前仍有争议，淋巴结转移通常会影响患者的预后，且有研究结果提示，在肿瘤最大径＜2 cm的患者中，淋巴结转移的发生率为16.7%～27.3%[15]。因此，目前仍积极推荐进行胰周或区域的淋巴结清扫，淋巴结清扫可为获取更准确的疾病分期、评估患者预后提供帮助。

3.1.2 局部进展期pNEN的手术治疗对于局部进展期的功能性pNEN患者，结合患者的年龄、身体状况、病理学分级、转移灶数量等因素，如无法实现R0、R1切除，则推荐进行减瘤手术。对处于局部进展期G1、G2级无功能性pNEN患者来说，如果通过手术可以切除肿瘤及受累器官或组织，则考虑对受累器官和血管切除重建，有研究显示该方式能够显著改善患者预后[16]。若存在肿瘤侵犯腹腔干、肝总动脉或肠系膜上动脉并且包绕超过180°，或者肿瘤侵犯腹主动脉、手术无法进行联合血管切除等情况，则为不可切除性pNEN。除上述几种情况以外，肿瘤造成肠系膜上静脉和门静脉栓塞，并且不可以血管切除重建，也为不可切除性肿瘤，建议采取减瘤手术，尽最大可能切除局部肿瘤，并将90%以上的转移病灶切除，后续再进行综合性治疗，以获得更长的生存预期。

3.1.3 远处转移期pNEN的手术治疗对于功能性的pNEN患者，即使发生了远处转移，手术治疗原则也与上述基本相同。对于M1a型的无功能性pNEN患者，如果转移灶局限在肝脏一侧、或转移灶发生在肝脏两侧，且原发病灶可进行根治性切除，应力争切除原发病灶，同时推荐对转移灶进行同期或择期手术。对于转移灶广泛分布于肝脏的Ⅲ型肝转移患者，则推荐实行肝动脉栓塞、射频消融、化疗、靶向药物治疗等综合治疗方案，以缓解症状，延长患者的生存期。

特殊情况下，如果患者年龄≤ 55岁，肿瘤肝脏转移病灶负荷≤ 50%（有激素症状者为≤ 75%），Ki-67增殖指数≤ 10%，原发灶与肝外转移灶已全部切除，肝脏转移瘤对治疗反应良好或维持稳定不少于6个月的患者，则可以考虑进行肝移植手术。虽然有研究显示，经过严格筛选并接受肝移植手术的患者5年生存率可达83%，但是多数患者仍会复发，且肝移植的手术指征、移植时机的把握要求较高，所以肝移植术不推荐作为常规的治疗手段[17]。

3.2 非手术治疗

3.2.1 生物治疗生长抑素类似药物（SSA）通过与生长抑素受体（SSTR）结合，可以缓解功能性pNEN引发的激素相关综合征，同时还发挥抵抗肿瘤增殖的作用。患者通常对SSA的耐受程度较好，对于表达SSTR的pNEN患者分级处于G1、G2级（通常要求Ki-67增殖指数＜10%），如果无异常症状、肿瘤负荷比较低，进展缓慢、SRI阳性，可以将SSA作为抗肿瘤增殖的一线治疗方案[18]。但使用长效SSA可能出现恶心、腹胀、脂肪泻等不良反应，有部分患者会出现胆管炎，同时，作为控制功能性pNEN激素相关症状的治疗方案，应警惕SSA抑制胰高血糖素分泌，避免低血糖的发生。目前临床应用的SSA类药物包括长效奥曲肽（Octreotide）、兰瑞肽（Lanreotide）、帕瑞肽（Pasireotide），前两个药物均可通过与SSTR2/5受体结合发挥抑制肿瘤的作用，使晚期pNEN患者的无进展生存期（PFS）得到显著延长。作为新一代SSA，Pasireotide则能同时结合SSTR1/2/3/5，在对抗肿瘤细胞增殖方面具有更广泛的作用。干扰素（IFN）通常作为二线治疗方案，联合用于SSA治疗失败或者SRI阴性患者，主要用于控制功能性pNEN引发的激素相关症状，其抗肿瘤增殖作用尚无确切研究结果。

3.2.2 靶向治疗靶向药物通过阻断肿瘤细胞内的特定信号通路抑制肿瘤细胞增殖或促进细胞凋亡，发挥其抗肿瘤的作用。靶向药具有较强的针对性和选择性，对机体正常细胞的损伤较小。目前用于pNEN的靶向药物主要有伊维莫司、舒尼替尼、索凡替尼等。伊维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，主要调控细胞代谢、生长、增殖及血管生成，适用于中、低级别的进展期pNEN患者；小分子、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（rTKI）舒尼替尼可以抗肿瘤血管生成及抗肿瘤细胞生长，能延长患者的PFS，适用于分化较好的进展期pNEN患者；索凡替尼同属于rTKI，对于分化较好的进展期pNEN适用，能延长患者的无病生存期（DFS）。

3.2.3 化学药物治疗化学药物治疗通过血液给药至全身组织及器官，达到使肿瘤细胞凋亡的目的，对分化不良、肿瘤负荷较大、存在不可切除转移病灶的pNEN患者优先推荐该治疗方式。常用的化疗方案主要有：①以链脲酶素（STZ）为基础的化疗方案，作为最早应用于神经内分泌肿瘤化疗的细胞毒药物，STZ联合氟尿嘧啶（或）阿奇霉素用于治疗分化良好的pNEN，效果良好，但由于该方案具有毒性较大、给药方法繁琐等缺点，临床应用受到限制；②以替莫唑胺为基础的化疗方案，替莫唑胺单药或联合方案治疗，推荐G1、G2级患者使用，有前瞻性研究结果显示，采用CAPTEM方案（替莫唑胺+卡培他滨）治疗pNEN患者，中位无进展生存期(m PFS)约为8.9（3～24）个月，2年生存率为85.7%，患者预后良好，且对化疗所致不良反应可耐受[19]，故优先推荐；③以铂类为基础的化疗方案，包括顺铂或卡铂联合依托泊苷或伊立替康方案，主要用于分化差的pNEC患者化疗。

3.2.4 放射性治疗肽类受体的放射性核素治疗（PPRT）借助肿瘤高表达的SSTR特征，将放射性核素标记的SSA注射入体内，肿瘤细胞将SSA内吞并持续累积，肿瘤细胞双链DNA被放射性核素释放的射线破坏，引起细胞死亡。PRRT较多用于中、低级别且SRI检查阳性的进展期pNEN患者，研究结果表明，PRRT治疗可以显著延长患者PFS，其不良反应为骨髓抑制和放射性肾损伤[20]。

3.2.5 免疫治疗与化疗和放射性治疗相比，免疫治疗不良反应更小，患者的机体组织受损害程度也更小。目前，免疫治疗在pNEN治疗中的应用仍处于探索阶段，免疫单药试验药物主要为程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，联合方案药物有PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4抗体联合。但是，目前免疫治疗用于晚期pNEN的有效率较低，对pNEN免疫微环境进行更深入的研究是未来值得探索的方向。

4 随访

所有的pNEN都具有恶性的可能，所以长期、规律的随访对患者非常重要，甚至可以终身随访。随访计划应根据患者类型、肿瘤特点、以往治疗方案及随访目的等因素综合考量制定。接受根治性手术治疗的患者，术后应6～12个月随访1次；未接受手术治疗的低危患者，每3个月进行1次随访，1年后若病情稳定，则6个月随访1次，3年后若病情稳定，则1年随访1次；对于进行减瘤手术或姑息治疗的患者，以及未接受手术的局部进展期和转移性肿瘤患者，每3～6个月随访1次。随访内容主要包括血清标志物检查，超声、CT、MRI等常规影像学检查，以及SRI等特殊影像学检查；根据肿瘤是否具有功能性，还应该监测相应的生化指标和激素水平。

5 小结与展望

随着对神经内分泌肿瘤认知度的提高与临床诊断技术的发展，pNEN的诊断率越来越高，未来的治疗应采用组合策略，包括靶向与化疗、靶向与免疫、免疫与化疗、免疫与免疫等，构建多学科协作诊疗体系，同时也需要通过提高公众对该疾病的了解度，提升专科医生的参与度，包括推动各个制药企业参与更多新型药物的研发，使患者的治疗与预后得到改善。