脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化相关疾病的 关系及研究进展

郝晨香，马德成

（昆山市康复医院心血管内科，江苏 苏州 215300）

动脉粥样硬化是动脉硬化血管病中最为常见的一种类型，是指脂质沉积所引发的血管炎症性病变。受心肌缺血的影响，致使患者动脉血管的管壁表面出现了较多呈现凸起的斑块，斑块内部堆积了较多的坏死组织与脂质，形态如粥一样，而这种粥样物质长期存在，会使动脉出现管腔变硬和狭窄等现象，同时还会使血管的管壁失去弹性并出现增厚的情况，最终变成动脉粥样硬化[1-2]。动脉粥样硬化疾病的出现，与脂肪代谢紊乱、神经血管功能失调等有一定的关系，有可能会引起血栓、供血障碍、出血等多种心脑血管疾病[3]。有研究显示，脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是巨噬细胞合成并分泌的一种炎症反应物，可作为预测、诊断动脉粥样硬化的准确指标[4]。因此现就Lp-PLA2的生物特性、动脉粥样硬化形成的影响因素、 Lp-PLA2与动脉粥样硬化的关系、Lp-PLA2在动脉粥样硬化相关疾病中的临床应用等方面进行综述，旨在为临床治疗动脉粥样硬化提供理论指导。

1 Lp-PLA2的生物学特性

Lp-PLA2又被称为血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），其属于磷脂超家族的一员，主要由成熟的巨噬细胞、T淋巴细胞、泡沫细胞、肥大细胞等合成与分泌，受炎症介质的调节，Lp-PLA2在炎症级联反应中可以形成不稳定斑块，且在易损斑块纤维帽的巨噬细胞中强表达[5-6]。人体循环中的Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中20%与高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白结合，80%与低密度脂蛋白（LDL）结合，能够监控、预测心血管疾病的发生[7]。目前临床对于Lp-PLA2的生物学特性存在一定争议，初步研究显示，Lp-PLA2能水解氧化低密度脂蛋白（oxLDL），使动脉粥样硬化部位产生大量游离的氧化型非酯化脂肪酸（OxNEFAs）与溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）等水解产物，造成内皮功能障碍，诱导血管细胞黏附分 子1（VCAM-1）、血小板源性生长因子（PDGF）、表皮生长因子（EGF）生长，从而加剧炎症反应[8]。

2 动脉粥样硬化形成的影响因素

动脉粥样硬化作为心血管疾病与外周血管疾病的共同病理基础，不但会引发动脉血管自身病理变化，还是造成冠心病、心力衰竭等疾病的重要诱因，严重影响患者生命健康，因此早期了解影响动脉粥样硬化形成的危险因素至关重要。动脉粥样硬化是多因素共同作用所引起的，发病机制复杂，目前尚未明确，多认为其与抽烟、肥胖、高血脂、高血压等因素相关[9]。①抽烟。有报道显示，抽烟是引起动脉粥样硬化的原因之一，香烟中含有一氧化碳、尼古丁等物质，会对动脉内壁造成损伤，且当动脉内壁受伤之后，会致使胆固醇无法顺利通过，同时还会造成血小板的聚集，从而形成脂肪斑块，进而演变成动脉粥样硬化[10]。②肥胖。肥胖是引起动脉粥样硬化的重要外在因素，肥胖患者易合并代谢综合征，表现为高血压、高血脂及糖尿病等，引发代谢异常相关疾病，而这些疾病都是引起动脉粥样硬化的关键原因[11]；此外，如果身体过于肥胖，心脏负荷将会加重，致使患者血脂水平异常，最终导致动脉粥样硬化的风险增大[12]。③高脂血症。相关研究表明，高脂血症患者血液中的脂肪含量会明显增加，而且也会沉积在血管内壁，并且形成斑块，造成动脉粥样硬化，斑块沉积越来越多、越来越大，就会逐渐突破动脉内膜造成动脉管腔狭窄，动脉内膜缩窄会导致动脉血流减少，因而在冠状动脉引起心肌梗塞和心绞痛等心血管疾病[13-14]。④高血压。当患者体内血压升高时，血管中的内皮细胞会出现损伤，导致脂肪和单核细胞进入血管内膜，影响血管壁功能并加速脂质沉积，促进了动脉粥样硬化的形成；此外，血液中的血小板聚集也有助于动脉硬化的形成[15]。

3 Lp-PLA2与动脉粥样硬化的关系

3.1 Lp-PLA2致动脉粥样硬化发生的机制Lp-PLA2属于近年来临床新研究发现与动脉粥样硬化具有较大关系的一种炎症因子，其可促进动脉粥样硬化的发生[16]。 Lp-PLA2促进动脉粥样硬化发生的相关作用机制包括：①Lp-PLA2可产生氧化脂肪酸（OxFA）、LysoPC等促炎介质，其可上调单核细胞趋化蛋白-l（MCP-1）、VCAM-1及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）等细胞因子的表达，增强血源性炎症细胞向病灶的聚集，释放大量花生四烯酸，促使炎症反应发生，使血清白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症细胞因子水平升高，进而导致内皮细胞功能发生障碍，同时增加细胞的通透性，促进内皮细胞凋亡，诱发动脉粥样硬化[17-18]。②Lp-PLA2可通过活化胰腺烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，致使活性氧依赖性细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）磷酸化；上调生长因子基因表达，促进血管平滑肌细胞凋亡，导致动脉粥样硬化发生[19-20]。李珊珊等[21]在报道中指出，PLA2G7基因外发现的A379V基因多态性，可能会影响Lp-PLA2表达及机体炎症反应程度，而血清Lp-PLA2水平不仅在颈动脉斑块形成中发挥作用，而且是导致动脉粥样硬化发生与进展的独立危险因素。

3.3 Lp-PLA2抗动脉粥样硬化的机制有研究表明， Lp-PLA2在促进动脉粥样硬化的同时，还可能发挥着抗动脉粥样硬化的作用[22]。在生理状态下，Lp-PLA2通过激活血小板活化因子（PAF）、类似PAF的脂质介质，水解oxLDL颗粒中的超氧化物，以此来发挥抗动脉粥样硬化的作用，水解氧化磷脂的Lp-PLA2，可减少高度oxLDL的产生，从而增加低度oxLDL含量，因此Lp-PLA2可能成为直接抗动脉粥样硬化治疗的潜在方案[23-24]。在早期HEERY等[25]研究中已证实，LDL中氧化磷脂的形成可刺激Lp-PLA2的活性，而Lp-PLA2水解存在于LDL中的脂质在抗动脉粥样硬化中发挥重要作用。Lp-PLA2具有抗动脉粥样硬化与致动脉粥样硬化的双重作用，但目前主要以哪种作用为主，临床尚未明确。

4 Lp-PLA2在动脉粥样硬化相关疾病中的应用价值

4.1 Lp-PLA2在冠心病中的应用价值冠心病是动脉粥样硬化导致的常见疾病，主要是指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，其发病的根本原因在于冠状动脉内膜损伤，类似于粥样的脂质物质在管腔内积聚形成粥样斑块，结合纤维组织增生、钙质沉积，最终导致斑块钙化，血管狭窄[26]。相关研究显示，炎症反应也参与了动脉粥样硬化与冠心病的发生与发展[27]。庄德荣等[28]研究通过纳入行冠状动脉造影和血管内超声检查的106例冠心病患者，对其Lp-PLA2水平进行比较，结果显示，Lp-PLA2与冠心病患者冠状动脉粥样硬化易损斑块具有较高的相关性，可作为评估冠状动脉粥样斑块不稳定性的参考指标。王亚君等[29]研究结果也显示，Lp-PLA2水平升高是影响冠状动脉粥样硬化病变程度恶化的危险因素之一。斑块的出现是冠心病的发病基础，斑块中含有肥大细胞、中性细胞及巨噬细胞等均可释放Lp-PLA2，而Lp-PLA2可介导炎症反应，其浓度升高可使冠状动脉血管内皮功能异常，促进动脉粥样硬化，因此检测Lp-PLA2对冠心病早期评估具有积极意义。

4.2 Lp-PLA2在急性冠状动脉综合征中的应用价值急性冠脉综合征发病机制主要是动脉粥样硬化板块破裂，继发血栓，导致急性心肌供血减少，是冠状动脉粥样硬化进展的临床表现。急性冠脉综合征多由活性氧自由基（ROS）、炎症等因素诱发，其中炎症反应可贯穿于疾病发生、发展的整个过程中，与炎症反应严重程度、炎症因子在斑块中的表达等均有关[30]。Lp-PLA2是一种不依赖于钙存在的磷脂酶A2，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。黄丹等[31]研究通过对比急性冠状动脉综合征患者与健康者机体内 Lp-PLA2水平发现，Lp-PLA2在急性冠状动脉综合征患者中水平升高，表明Lp-PLA2水平升高与动脉粥样斑块形成、心肌缺血性损伤等事件有关，Lp-PLA2可作为急性冠状动脉综合征预测及辅助诊断较为敏感的生物标志物。

4.3 Lp-PLA2在心力衰竭中的应用价值董晓蕾等[32]报道显示，心力衰竭患者发病时，异常分泌的Lp-PLA2会产生炎症反应，损伤动脉管壁内皮细胞，造成血管痉挛，分泌大量儿茶酚胺，加重心肌重构，成为心力衰竭患者疾病严重程度和预后的独立预测因子。章蓓蓓等[33]研究通过对比150例慢性心力衰竭患者和150例健康者的 Lp-PLA2水平发现，血清Lp-PLA2水平与心力衰竭患者死亡率密切相关，能够作为预测心力衰竭患者死亡的独立危险因素。徐娟娟等[34]对112例慢性心力衰竭患者（研究组）和60例健康者（对照组）的Lp-PLA2水平进行研究，结果显示，与对照组比，研究组患者Lp-PLA2水平升高，同时Lp-PLA2水平与左心房内径（LAD）、右心室内径（RVD）、左心舒张末期内径（LVEDD）呈现出正相关的趋势，与左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）呈现出负相关趋势，表明随着慢性心力衰竭患者心功能的恶化，血清Lp-PLA2水平升高，并与LVEF、LVEDD、RVD、LAD、LVFS有较强的相关性，其可能通过影响心室重构参与到慢性心力衰竭的发生、发展过程中。

4.4 Lp-PLA2在心房颤动中的应用价值心房颤动是临床常见的心律失常现象，易与心力衰竭、冠心病、血栓栓塞等合并发生，通常情况下，心房颤动患者组织中会存在炎症细胞浸润，而Lp-PLA2是一种血管特异性炎症标志物，可促进血管炎症反应，Lp-PLA2催化产生的促炎产物可涉及缺血性心血管疾病的各个阶段，因此Lp-PLA2水平与心房颤动的发生也密切相关。崔占前等[35]研究，通过纳入38例阵发性心房颤动患者（阵发性心房颤动组）、40例持续性心房颤动患者（持续性心房颤动组）、44例永久性心房颤动患者（永久性心房颤动组）及41例窦性心律患者（对照组），对比分析了所有患者Lp-PLA2水平，结果显示，持续性心房颤动组、永久性心房颤动组患者Lp-PLA2水平均显著高于阵发性心房颤动组、对照组，表明Lp-PLA2相关性代谢产物及其诱发的炎症反应，可在心房颤动维持过程中发挥重要作用。因此，Lp-PLA2水平与心房颤动相关，是预测心房颤动的独立危险因素。

5 小结与展望

动脉粥样硬化是由于内膜内出现斑块，造成的管腔狭窄，引起的供血障碍，其可引起冠心病、脑梗死、外周血管病等多种疾病的发生，其发病机制较为复杂，形成动脉粥样硬化的危险因素诸多，常见的有抽烟、合并高血压、合并高血脂、肥胖等。Lp-PLA2作为一种新的血管特异性炎症指标，在动脉粥样硬化患者的疾病进展、治疗效果、预后评估中起到辅助作用，可以对冠心病、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心房颤动等患者血管内部斑块的易损性进行预测，也可作为检测动脉粥样硬化的指标。Lp-PLA2具有抗动脉粥样硬化与致动脉粥样硬化的双重作用，但目前主要以哪种作用为主，临床尚未明确，还需今后继续深入研究其机制作用，为治疗心血管疾病提供新的研究思路。