炎症性肠病合并肌少症诊治进展

杨格日乐 李艳梅 赵丽萍

1 内蒙古医科大学附属医院消化内科，内蒙古呼和浩特市 010030； 2 呼和浩特市第一医院消化内科

炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)是消化道的慢性复发性炎症性疾病，近年发病率有逐年升高趋势，主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)两种类型。“肌肉减少症”(以下简称肌少症)一词由Rosenberg在1989年首次提出，用来描述与年龄相关的骨骼肌质量[1]下降。根据亚洲肌少症工作组和欧洲老年肌少症工作组建议，将肌少症定义为肌肉质量降低，同时伴有肌肉力量和(或)体能低下，当三者同时存在则为严重肌少症。肌少症可继发于伴有炎症过程的全身性疾病，如IBD[2]。IBD患者的肌少症被认为与黏膜炎症、饮食限制、活动能力降低和营养不良有关，且临床上易被忽视。本文结合国内外最新相关文献，就近年来IBD合并肌少症诊治进展做一综述。

1 肌少症的诊断

肌少症是比身体质量指数或ALB更好的定义IBD患者营养不良的指标[3]。肌少症评估有望成为IBD患者可靠的营养评估方法，因为它与临床预后有显著关联。依据欧洲肌少症工作组(EWGSOP)及亚洲肌少症工作组(AWGS) 推荐，目前常用以下三种成像技术评估肌肉质量:计算机断层扫描(CT)、双能X线吸收仪(Dualenergy X-ray absorptiometry,DXA)和生物电阻抗分析(Bioimpedentiometry，BIA)[2]。最新共识中AWGS根据亚洲人群设定肌少症的诊断标准为：DXA测定四肢骨骼肌量(ASM)与身高平方(H2)之比：男性≤7.0kg/m2，女性≤5.4 kg/m2，或BIA测定ASM/H2男性≤7.0kg/m2，女性≤5.7kg/m2；同时男性握力(评估肌肉力量)<26kg，女性握力<18kg诊断为少肌症[2]。当满足上述两项的同时合并步速(评估躯体功能)≤0.8m/s，则诊断为重症肌少症。CT可测量第三腰椎(L3)水平的骨骼肌横截面积(cm2)在受试者身高标准化后计算骨骼肌指数(SMI)，用于诊断肌少症。有国际肌少症共识提出将男性 SMI<55cm2/m2，女性 SMI<39cm2/m2定为确诊肌少症的标准[4]。然而国外的一项综述中提到，诊断标准由于地区、人种等因素存在相当大的异质性。Zhang等[5]应用了专门为亚洲人群确定的肌少症新临界值，将肌少症定义为男性SMI<49.9cm2/m2，女性SMI<28.7cm2/m2。Kong等[6]报道了中国北方第一个大样本、多中心关于L3-SMI正常值标准的研究，使用第5百分位数和低于平均值两个标准差这两种方法得到肌少症诊断的参考值，男性SMI<40.2和37.9cm2/m2，女性SMI<31.6和28.6cm2/m2。由于截断值的不同，IBD患者肌少症患病率在26%～60%之间，根据多因素分析，肌少症仍是IBD患者临床预后、疾病活动度及手术预测、术后并发症的评估指标。对于肌肉功能的评估，主要包括握力测定、日常步速评估法及简易机体状况量表(SPPB)。SPPB是包括串联站立测试、步行测试、5次坐立实验，每项评定记分0～4分，低于1分提示肌肉功能下降[2]。

与其他用于营养评估的工具相比，如主观总体评估和2002年营养风险筛查(NRS-2002)，这些工具依赖于需要主观解释的变量，SMI是一个客观的营养不良标记，从而最大限度地减少观察者之间的差异。我们需要进一步的大型研究或数据集的整合，以确定IBD患者的年龄、性别和BMI定义的SMI临界值，以定义肌少症。这种方法的建立将有助于标准化未来有关IBD和肌少症的研究，同时利于更广泛的营养干预研究，使更多患者从中受益。然而，除了传统的身体成分分析方法之外，应该探索更准确、更实用和更具成本效益的方法(如超声)来评估IBD人群中的肌减少症。

2 肌少症对IBD患者临床结局的影响

肌少症严重影响IBD患者的预后及疾病活动度。肌少症与IBD患者的疾病活动性高和临床预后差显著相关。多变量分析显示，肌少症是UC患者Mayo评分高的独立预测因素(P=0.007)[5]。与非合并肌少症的IBD患者相比，肌少症患者的主要并发症发生率(Clavien-Dindo分级≥Ⅲa)显著较高[7]。在Kaplane Meier生存曲线中，UC合并肌少症患者需要结肠切除术的可能性很高。

Ge等[8]研究表明，肌少症是IBD患者住院和(或)随访期间进行结肠切除术的独立危险因素。肌少症而非BMI与ASUC的临床结果相关，并在预测是否需要结肠切除术中发挥重要作用，并且肌少症是发生术后并发症和延长住院时间的预测因素。Matthew Berger等[9]报道经性别和BMI调整后，经CT扫描诊断的肌少症是IBD术后30d出现感染并发症的独立危险因素。由于营养不良及吸收障碍等原因，IBD患者术后发生手术并发症的风险很高，建议患者在术前进行营养评估。Sun等[10]也报道，应用肌少症是BMI正常(18.5～25)患者长期生存的独立预测因子，推荐肌少症作为营养风险筛查的指标。

3 IBD合并肌少症的治疗

肌少症是IBD患者预后不良的独立危险因素之一，早期干预及时治疗对于改善肌肉质量，降低IBD疾病活动度，提高患者生活质量方面起到一定帮助。根据目前指南共识及最新研究报道，可从以下几方面对患者进行干预治疗。

3.1 营养治疗 由于IBD患者长期的慢性炎症状态，导致机体处于负氮平衡，血清白蛋白水平降低，营养状况较差，在合并肌少症患者的营养治疗中，补充蛋白质尤为重要。Tieland 等[11]发现，补充蛋白质可显著增加肌肉质量、增强肌力、改善肌肉萎缩。Traylor 等[12]报道蛋白质的摄入量与肌肉蛋白的质量呈正相关，适量摄入蛋白质可以刺激肌肉合成。Zhang等[5]报道术前接受肠内营养患者较未接受肠内营养者可明显降低术后并发症发生率(6.5%VS 28.6%,P=0.045)。有研究发现某些特殊氨基酸，如亮氨酸、α-亚油酸、β-羟基-β-甲基丁酸、ω-3 多不饱和脂肪酸等对肌肉合成代谢有重要作用。亮氨酸的代谢产物羟基丁酸甲酯可激活 mTOR通路并刺激生长激素/IGF1 轴发挥合成作用，并减少泛素蛋白酶体的表达 ，从而增加肌肉蛋白质的合成[13]。Tessier等[14]发现 ω-3 多不饱和脂肪酸可减轻全身炎症，在合成代谢刺激(如进食和体育锻炼) 中提高肌肉蛋白合成速率，改善肌肉质量。但目前缺乏在IBD合并肌少症患者中的临床报道。

3.2 抗阻运动 抗阻运动是肌少症患者运动治疗的主要手段，有助于提高肌肉质量和肌肉功能，但针对IBD合并肌少症患者运动干预对病情的影响尚未明确。不过已有大量研究证明了运动干预对IBD患者的安全性和有效性。Holik等[15]发现运动可降低IBD患者疾病活动程度和住院率。Legeret 等[16]报道，单次运动后，IBD 患者炎症反应加重，但进行长期运动干预，患者ESR及CRP均出现明显下降。但这些研究通常是在病情较轻或处于缓解期的IBD患者中进行的。且由于IBD患者实际情况受限，运动可能加重症状，因此需要更多评估以确定IBD患者的运动干预的方式、方法。

3.3 生物制剂 有研究表明生物制剂包括抗TNF-α(如英夫利西单抗)、抗白细胞介素、抗整合素和JAK抑制剂等药物，可阻断对骨骼肌组织的分解代谢作用，从而起到改善肌肉减少的作用[17]。Subramaniam等[18]的研究表明，在活动性CD中，英夫利西单抗治疗可以逆转IBD相关的骨骼肌减少，在6个月的治疗后骨骼肌体积和最大等速力量都有显著改善，IL-6显著降低。这些突显了NF-κB信号通路在肌肉损伤发展中的关键作用。同样，Csontos等[19]在使用英夫利西单抗或阿达木单抗3个月后，观察到BMI和肌肉参数(即无脂肪质量指数)的改善，表明抗TNF-α治疗对IBD患者的营养状况和身体组成起到有益的作用。还应该注意的是，生物制剂如抗TNF-α、抗α4β7整合素抗体和JAK抑制剂可以提高中到重度UC的黏膜愈合率，有助于改善肌肉减少。Zhang等[5]在UC队列中也证实了生物制剂治疗后肌少症的改善，Mayo评分≥ 3的患者在接受药物治疗后，肌少症的发病率较低。随着疾病活动度的恶化，肌少症的发病率增加，以及IBD治疗后肌少症的可逆性，突出了肠腔内炎症和肌肉健康之间的综合关系。然而，关于生物制剂在预防IBD患者肌肉萎缩方面潜在作用的研究很少，尚缺乏足够临床证据的支持。

3.4 益生菌 肠肌轴是IBD中肌少症管理的一个非常有前景的研究领域。肠道菌群的调节可能对肌少症的发生有显著影响。并且益生菌有显著的抗炎作用，可以通过促进合成代谢增加肌肉质量。Varian等[20]研究表明，在小鼠癌症模型中使用罗伊氏乳杆菌可以通过上调转录因子Forkhead Box N1(FOXN1)的表达来抑制肌少症的发展并增加肌肉重量和纤维大小。Munukka等[21]发现补充益生菌可增加肌肉质量，这与增强线粒体呼吸、改善胰岛素敏感性、改变肠道微生物群组成有关。关于肠道菌群干预对肌肉质量和功能参数的影响，现有的研究大多是在动物模型上进行的。很少有数据探讨肠道菌群对人类骨骼肌结果的影响，并且在 IBD 患者中的作用尚不明确。有待进一步研究IBD合并肌少症的肠道菌群调节方面的靶向治疗或补充疗法。将肠道微生物群与肌少症联系起来的临床应用为未来治疗此类疾病提供了新的方向。

3.5 维生素D 维生素D可以通过细胞内核受体和非核受体刺激骨骼肌细胞生长和功能。长期维生素D 水平降低主要引起Ⅱ型肌肉纤维萎缩，肌肉强度下降[22]。Shanmugalingam等[23]发现补充维生素D可增加循环中的IGF-1，维生素D通过 IGF-1 途径调节肌肉重塑是用于治疗肌少症的机制之一。鉴于其在分子基础上对肌肉代谢的作用，补充维生素D有望改善CD患者的肌少症。有研究报道了补充维生素D对IBD患者的益处，但对于维生素D对肌肉质量和功能的影响方面研究较少。有报道称儿童IBD患者补充维生素D可改善骨密度和肌肉力量，但缺乏成人IBD患者的数据。

综上所述，在IBD人群中肌少症发生率较高，且明显影响患者预后，降低患者生活质量，明显增加术后并发症风险。故在 IBD 患者的日常管理中应加入肌肉功能和营养状况的评估，并将肌少症的治疗纳入IBD综合治疗的一部分。目前人们对肌少症的认识已经有了逐步的提升，但针对IBD合并肌少症研究较少。在诊断方面，由于年龄、性别、体重和地区种族差异，对于肌少症诊断的截断值仍需要大样本多中心数据进行研究，还可以筛选更多无创经济方法，例如超声等。针对IBD合并肌少症的生物学途径和相关机制尚待进一步研究，以期能寻找到新的治疗靶点，为进一步改善治疗策略提供线索，使更多的IBD患者从中受益。