长新冠综合征老年患者的营养素和膳食补充剂

孙晨,齐欣

北京医院,a 保健医疗部(老年医学部),b 心内科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院,北京 100730

由于新型冠状病毒(SARS-CoV-2)靶受体ACE-2在人体内的广泛分布,SARS-CoV-2感染可影响多个器官[1],人们越来越关注新型冠状病毒感染(COVID-19)的急性期后的患者临床表现和生活质量。COVID-19急性发作后的恢复期为2～6周,具体时长取决于疾病的严重程度[2]。然而,有相当一部分人在急性症状出现后数周或数月仍报告有临床后遗症,这种情况被称为COVID-19急性后综合征、COVID-19急性后后遗症或COVID-19长期综合征,包括长期症状和体征,如咳嗽、呼吸困难、疲劳、记忆和注意力障碍、睡眠障碍、胃肠道不适和肌肉骨骼问题[3]。

2021年的一篇系统综述[4]表明,一半以上的COVID-19幸存者(大多数是急性期住院的中年男性)在发病6个月后仍有至少一种长期症状。在丹麦一个由未住院的中年COVID-19患者组成的队列中,数字问卷的结果[5]表明,在急性期有症状的参与者中,36%出现了持续4周以上的症状。最近还有研究[6]表明,持续症状在因COVID-19住院的老年患者中也很常见,约50%的参与者在出院3个月后出现≥3种症状。COVID-19慢性临床表现的机制尚未揭示,目前存在几种假说[7],这些假说包括与慢性炎症相关的病毒持续存在、自身免疫过程、免疫代谢途径的改变、功能失调、内皮损伤和未治愈的器官损伤[3,7]。值得注意的是,长期COVID-19的一些免疫和全身性特征类似于加速或提前衰老的表现,并可能加重预先存在的与年龄相关的退行性疾病,如肌少症和认知功能减退。目前缺乏针对COVID-19长期综合征的特异性治疗方法,主要是采用对症治疗和建议采取积极健康的生活方式。多种膳食补充剂和天然生物活性食品已被测试用于对抗COVID-19长期综合征,而且相当一部分被证实具有治疗潜力。本文阐述了营养制剂和膳食补充剂治疗COVID-19长期综合征的相关机制和可能作用。

1 氨基酸

氨基酸在细胞代谢和调节多种生物过程(如炎症、葡萄糖稳态、氧化还原平衡)中发挥着至关重要的作用,可能与COVID-19长期综合征临床后遗症有关[7-8]。氨基酸通过为生物合成和能量产生途径(如糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化)提供关键中间体来支持活化免疫细胞代谢需求的增加[9]。

谷氨酰胺通过回补过程补充在T细胞、巨噬细胞和浆细胞的生物合成过程中被消耗的三羧酸循环中间产物。在免疫细胞中,谷氨酰胺还被用于谷胱甘肽和己糖胺的生物合成途径,并通过转氨酶为其他氨基酸提供氨基[10]。

支链氨基酸(BCAAs)包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸,均是人体必需氨基酸,对蛋白质合成和葡萄糖稳态的影响已得到证实。支链氨基酸主要通过刺激细胞合成代谢信号通路[如磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mtor)]发挥作用[11]。支链氨基酸可能对免疫功能产生直接和间接的影响,体外模型表明,支链氨基酸对于增殖的淋巴细胞合成蛋白质和核苷酸响应刺激是必不可少的[12]。支链氨基酸可以被免疫细胞吸收和氧化,在淋巴细胞中蛋白的支链氨基酸含量较高,其次是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞[12]。在免疫细胞中,支链氨基酸也是辅酶A(CoA)衍生物乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A的来源,而乙酰辅酶A和琥珀酰辅酶A进入三羧酸循环并支持线粒体生物能[8]。支链氨基酸还可能通过刺激可溶性免疫球蛋白A分泌来改善肠黏膜表面防御[13]。

精氨酸是一种参与多种生物学过程的半必需氨基酸。它在免疫系统中的主要活性来自于它被一氧化氮合酶(NOS)转化为一氧化氮(NO)以及通过精氨酸酶代谢,后者在大多数免疫细胞中与NOS竞争以获得精氨酸[14]。已知NO通过免疫调节氧化磷脂的产生而具有直接和间接的抗病毒活性,NO也通过抑制白细胞募集发挥有效的抗感染作用。在动物模型中进行的几项研究表明,NO对白细胞功能的作用机制涉及激活鸟苷酸环化酶,随后产生抑制p-选择素(白细胞黏附的关键介质)表达的环磷酸鸟苷[15]。精氨酸生物利用度降低可能会损害T细胞应答和功能。在COVID-19患者中,血浆精氨酸水平降低伴精氨酸酶活性增加与T细胞增殖能力受损相关,而T细胞增殖能力可在体外通过补充精氨酸恢复[16]。精氨酸通过其作用于NO合成,也可能调节内皮和呼吸功能,并发挥抗血栓和细胞保护活性。初步数据提示,在标准治疗的基础上加用口服精氨酸可减少重症COVID-19患者对呼吸支持的需求,并缩短住院时间[17]。由于精氨酸对炎症和内皮功能具有调节作用,因此也被认为可能是COVID-19后遗症治疗的合理药物。

综上所述,现有证据表明,氨基酸在调节免疫应答以及参与急性和慢性 COVID-19的其他几种机制方面至关重要。在老年人中,与衰老过程相关的生理变化(如内脏摄取增加、合成代谢抵抗、慢性炎症)可能会进一步增加对充足氨基酸供应的需求。老年人的蛋白质/氨基酸营养不良与免疫功能障碍和肌少症相关,后者会因COVID-19诱导的运动能力下降和炎症过程而加重。考虑到这些前提,确保COVID-19幸存者实现充足的氨基酸摄入是合理的,并可以通过口服补充。特别是应监测SARS-CoV-2感染导致营养不良风险较高的老年人的氨基酸摄入情况。

1.1 羟基-β-甲基丁酸(HMB) HMB是亮氨酸的活性代谢产物。HMB通过刺激mTOR依赖的途径,调节多种生理过程,包括蛋白质代谢、胰岛素活性、骨骼肌肥大、细胞凋亡以及肌肉干细胞增殖和分化[18]。口服HMB(3 g/d)可缓解老年人和虚弱人群的肌肉质量下降,保护肌肉功能,尤其是在住院期间和康复期间[19]。补充HMB被发现具有短期抗炎和抗代谢作用,并能改善重症监护病房慢阻肺患者的肺功能[20]。

在体外研究中发现,HMB可以促进神经突生长并且在大鼠中长期补充HMB可以减轻与年龄相关的内侧前额叶皮质锥体神经元的树突收缩[21],这表明HMB可能对认知有益。基于其对保留肌肉质量的良好作用以及对受COVID-19影响的生理系统的潜在生物活性,HMB可能为患有COVID-19长期后遗症的老年患者提供有用的支持。

1.2 三羧酸循环中间体 苹果酸、柠檬酸和琥珀酸是三羧酸循环中间体,在线粒体能量代谢中发挥重要作用。三羧酸循环中间体曾被认为是细胞代谢的副产物,用于大分子(如脂质、核苷酸、蛋白质)的生物合成,现在被认为是重要的线粒体信号分子,调节多种细胞功能[22]。事实上,三羧酸循环代谢物也可能调节染色质重塑、DNA甲基化、翻译后蛋白修饰、血小板活性和免疫系统。补充三羧酸循环中间体可能有助于保护线粒体的生物发生和功能,并满足 COVID-19康复老年人增加的代谢需求。在这一背景下,三羧酸循环代谢物可能支持氨基酸补充是在预防线粒体功能障碍、氧化损伤和肌肉丢失方面的有益效果[23]。

有研究[24-25]在体外和衰老动物模型中测试了将氨基酸和三羧酸循环中间体(如柠檬酸、琥珀酸和苹果酸)的混合物以及B族维生素组合在一起的新型配方对线粒体生物工程-遗传学和抗氧化反应的影响。在小鼠神经干细胞和人类诱导的多能干细胞中,通过激活雷帕霉素复合体1和核因子e2样蛋白2(Nrf2)介导的基因表达,线粒体功能、氧化清除机制和神经干细胞分化都得到了促进[24]。在肌肉和认知加速老化的小鼠模型中,氨基酸+三羧酸循环代谢物和辅因子的组合通过作用于骨骼肌和海马体中的增殖物激活受体γ辅激活因子1α和NRF2,保存了线粒体效率、肌肉质量以及身体和认知能力[25]。

我们需要通过进一步研究来评估三羧酸循环代谢物(单独使用或与其他营养素联合使用)的潜在影响,以判断其对COVID-19长期综合征的影响。

2 微量元素

维生素和矿物质缺乏在老年人中非常普遍。微量营养素缺乏与多种疾病的风险增加相关,如疲劳、心脏代谢疾病、肌肉骨骼疾病和认知障碍[26]。微量营养素包括铁、硒和镁,对免疫系统的正常功能维持也至关重要。

2.1 铁 铁对所有生物体都是必不可少的,是数百种蛋白质的关键组成部分,这些蛋白质参与了包括氧气运输、能量产生和核酸合成等基本生物过程。在病毒感染过程中,病毒的快速增殖决定了入侵病原体和宿主之间对铁的竞争[27]。此外,铁稳态影响宿主的固有和适应性免疫反应。事实上,低铁血症与B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖和功能改变相关,并与高水平促炎细胞因子和活性氧相关[28]。低铁水平还与COVID-19患者的呼吸功能不全、急性多器官功能衰竭和高死亡率相关。铁状态参数,如铁蛋白、转铁蛋白和铁调素,它们分别在人体内储存、运输和吸收铁,可能被认为是COVID-19预后的危险因素和临床生物标志物[29]。荟萃分析发现高铁蛋白水平与COVID-19严重程度和死亡率相关。铁蛋白可刺激促炎细胞因子[如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-12和肿瘤坏死因子(TNF)-α]的表达[28],并且在输注靶向IL-6受体的单克隆抗体后,COVID-19患者的循环铁蛋白水平逐渐降低[30]。

在轻症至危重症COVID-19患者中进行的一项前瞻性观察性队列研究[31]的初步数据表明,铁稳态的改变可能在急性感染后持续至少2个月,且与无法缓解的肺功能紊乱和身体功能受损相关。铁缺乏还与炎症标志物[如IL-6和C反应蛋白(CRP)]水平升高相关[31]。最后,从理论上讲,低铁水平可能会损害COVID-19疫苗的效力[28],这强调了监测铁水平的重要性,尤其是COVID-19长期综合征的老年人。根据现有证据,补铁(特别是对于铁和血红蛋白水平低的老年人)可能特别有助于降低炎症水平,缓解持续症状(如疲劳和呼吸困难),并改善对疫苗的免疫应答。

2.2 硒 硒是人体必需的微量元素,主要以含硒蛋白的形式存在。硒参与多种生理过程,包括神经、内分泌、心血管和免疫功能。人类、动物和细胞模型的证据表明,硒在应对病毒感染(包括呼吸道病毒)方面发挥重要作用,而硒缺乏似乎会增加宿主的易感性[32]。在病毒感染中,硒蛋白抑制Ⅰ型干扰素应答和病毒转录激活因子,补充硒能刺激固有免疫系统,并增加CD4+T细胞和自然杀伤细胞应答[32]。硒还通过抑制核因子κB(NF-κB)调节促炎IL的分泌,硒缺乏与老年人IL-6分泌增多相关,而较高水平的硒与CRP循环水平降低相关,低血浆硒浓度还与重症监护患者的组织损伤和器官衰竭、血栓形成和总体死亡率增加相关[33]。有研究[34]报告,COVID-19患者的循环硒浓度低于健康对照,并且与COVID-19的严重程度和死亡率相关。综上所述,低硒水平可能会增加个体对SARS-CoV-2的易感性,影响疾病的严重程度,并与急性期后遗症和长期症状相关。

2.3 镁 镁是几种生理功能和生化反应所必需的,并可能发挥重要的抗炎和抗氧化功能[35-36]。尽管有临床症状的严重镁缺乏非常罕见,但无论入院原因如何,低镁血症在重症监护病房患者中都很常见,且与死亡率增加、对呼吸机支持的需求增加、脓毒症发生率增加和住院时间延长相关[37]。虽然没有关于COVID-19患者镁稳态的明确数据,但有研究[38]提示,镁缺乏可调节SARS-CoV-2感染的进展和严重程度。补充镁可通过多种机制保护器官和组织免受损伤,并可能影响COVID-19的自然病程[38]。

镁具有抗胆碱能、抗组胺和抗炎活性,可降低气道高反应性和哮喘的风险,并通过阻断钙通道抑制支气管平滑肌收缩,从而促进支气管舒张。系统综述[39]表明,对于标准治疗(如吸氧、雾化短效β2受体激动剂和静脉注射糖皮质激素)无效的哮喘急性发作成人患者,单次输注1.2或2 g硫酸镁与住院率降低和肺功能改善相关。此外,镁还可降低转移生长因子β1的分泌,从而防止肺纤维化[40],这是COVID-19罕见但可怕的后果。

镁在调节先天和适应性免疫系统中发挥作用,亚临床镁缺乏与低水平慢性炎症相关,这对COVID-19的预后和症状的持续至关重要[35-36]。研究[35-36]表明,补充硫酸镁可通过抑制趋化因子和细胞因子,如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和CRP,从而下调炎症反应和氧化应激。镁还可以调节适应性免疫系统,影响CD4+和CD8+T淋巴细胞的增殖和活化[38]。此外,镁在维持内皮功能和血管完整性方面发挥着重要作用,补充镁(尤其是老年人)有助于预防COVID-19患者的血栓栓塞风险,以及改善COVID-19幸存者的远期预后[41]。在COVID-19危重患者中,补充硫酸镁是一种有前景的支持性治疗[36]。一项回顾性研究[42]表明,50岁及以上的COVID-19住院患者中,与对照组相比,联合口服维生素D3、镁和维生素B12能显著减少在14 d中对氧的需求。

尽管缺乏针对COVID-19患者的临床试验和统计学功效良好的研究,但补充镁似乎在控制呼吸道症状和调节炎症、心血管和神经系统疾病以及电解质异常方面具有潜在应用价值。应鼓励临床对镁状态进行监测,因为它可能影响免疫稳态,并有助于降低COVID-19患者的发病率和死亡率[35]。

3 菠萝蛋白酶

菠萝蛋白酶是一种来源于菠萝果实和菠萝茎的蛋白水解酶。菠萝蛋白酶通常被用作抗炎剂,但其潜在的生物活性涵盖了呼吸、消化、免疫和循环系统到抗癌和抗菌治疗[43]。

菠萝蛋白酶通过调节NF-κB和环氧合酶2途径调节炎症细胞因子和前列腺素E2和血栓素A2的合成来调节炎症过程[44]。此外,菠萝蛋白酶具有纤溶和抗血栓特性,还可能通过调节缓激肽等疼痛介质的合成发挥镇痛作用[45]。菠萝蛋白酶诱导的缓激肽水平降低也可能通过调节血管通透性和减少水肿间接作用于炎症反应。菠萝蛋白酶在体外和体内均显示出免疫调节作用,可通过作用于辅助细胞和直接作用于T细胞同时增强和抑制T细胞应答,还能在体内增强T细胞依赖的抗原特异性B细胞抗体反应[46]。

体外研究提示,菠萝蛋白酶也可能通过靶向作用血管紧张素转换酶2(ACE2)、跨膜丝氨酸蛋白酶2和SARS-CoV-2 S-蛋白来抑制SARS-CoV-2感染[47]。

鉴于菠萝蛋白酶在COVID-19急性和慢性阶段的多种潜在机制中具有多种活性,菠萝蛋白酶可作为COVID-19治疗的候选药物。目前缺乏菠萝蛋白酶对长时间COVID-19相关持续症状的特性数据,但可以假设菠萝蛋白酶的生物活性可能有助于患者从慢性疲劳、关节痛和肌痛的过程中恢复[43]。

4 益生菌

在COVID-19急性期和急性期后胃肠道系统均受影响。COVID-19患者通常会出现腹泻、恶心、呕吐和食欲不振等胃肠道症状。即使在呼吸道清除SARS-CoV2后,粪便中仍可检出SARS-CoV-2 RNA[48]。此外,肠道微生物群的变化与COVID-19严重程度相关,这可能是“肠漏症”现象以及微生物产物和毒素释放到全身循环的结果。长期抗生素治疗、住院、应激、合并症以及SARS-CoV-2在胃肠道对ACE2受体的直接作用均与肠功能失调相关。肠道微生物群的紊乱可能在急性COVID-19后持续数月,并可能与远期并发症相关。

益生菌(主要是双歧杆菌和乳杆菌)可能在肠-肺轴上发挥相关的免疫调节功能。益生菌通过刺激免疫球蛋白A分泌,诱导免疫应答向Th1极化,调节细胞因子产生,并产生有助于确定免疫系统基调的代谢物(如短链脂肪酸),从而增加宿主黏膜防御[49]。益生菌还可能具有抗炎、抗氧化和抗病毒的特性,植物乳杆菌的代谢物通过靶向解旋酶nsp13对SARS-CoV-2具有潜在的抗病毒活性[50]。益生菌与具有抗菌特性的化合物联用时也可能具有协同抗病毒活性。例如,副干酪乳杆菌DG株可增强Caco-2细胞中的乳铁蛋白抗SARS-CoV-2反应[51]。

有许多研究正在测试使用不同益生菌混合物作为急性和急性后COVID-19的辅助治疗。初步证据提示,给予益生菌可能减少重症COVID-19患者的继发感染,使用含有嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌、瑞士乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、短乳杆菌和乳酸双歧杆菌菌株的特定菌株制剂与COVID-19住院患者的胃肠道症状缓解和呼吸衰竭风险降低相关[52]。在COVID-19门诊患者中,使用植物乳杆菌和酸化小儿球菌菌株混合制剂与安慰剂相比,提高了病毒清除率,并减轻了呼吸道和胃肠道症状[53]。

对于老年COVID-19患者,与年龄相关的因素(包括衰弱、共病和营养不良)可能会加重肠道生态失调,因此可能特别推荐使用益生菌。

5 维生素D

维生素D在钙和骨代谢的调节中起着至关重要的作用。维生素D可调节固有和适应性免疫应答。维生素D受体和参与维生素D代谢的酶都具有几种免疫细胞类型表达,包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞[54]。维生素D可能通过刺激几种抗微生物肽(包括抗菌肽和防御素)的合成来支持先天免疫。还可能调节抗原呈递细胞的活性、T细胞和B细胞分化,以及促炎和抗炎细胞因子之间的平衡[55]。

维生素D缺乏与SARS-CoV-2感染风险增加和更差的临床结局(包括更严重的肺损伤、对呼吸支持和重症监护的需求以及死亡率)相关[56]。补充维生素D已被测试为COVID-19的辅助治疗方法。在维生素D缺乏的无症状或症状轻微的SARS-CoV-2感染者中,与安慰剂相比,大剂量维生素D(每日60 000 IU) 给药7 d加速了病毒清除[57]。在因COVID-19住院的老年患者中,与未补充维生素D的同龄人相比,在COVID-19之前或期间补充维生素D与较好的3个月生存率相关[58]。然而,一篇综述[59]发现,由于研究的异质性(包括不同的补充策略、制剂、参与者的维生素D状况和报告的结局),没有足够证据确定补充维生素D治疗COVID-19的益处。

6 结语

COVID-19可能长时间影响大部分人,但对脆弱的老年人可能尤其明显。长新冠综合征具有复杂的病理生理机制,包括炎症和自身免疫过程、代谢途径的紊乱以及内皮功能和氧化还原稳态的改变等。长新冠综合征的管理需要多维度的方法,其中应包括全面的营养评估。本文中提及的几种食物对与长新冠综合征尚需要进一步研究和更多的可靠数据,它们可能作为控制病情的辅助疗法,能改善老年人长新冠综合征的生活质量及预后。