鸢尾素与新诊断2型糖尿病的相关性研究

谭安隽，杨晶晶，李天荣

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种遗传和环境因素共同作用、涉及多个器官系统的内分泌代谢性疾病。随着发病率的迅速增加，T2DM的防治已经成为世界范围内的公共卫生问题。缺乏运动的生活方式是发生T2DM及其并发症的危险因素。同时，运动也是预防和治疗T2DM 的基础和有效途径。然而，运动对糖脂代谢的有益影响不完全依赖于体质量的下降，还可能是由运动时伴随骨骼肌收缩分泌的肌肉因子介导的［1］。鸢尾素（irisin）是新近发现的一种肌肉因子，由运动诱导骨骼肌中Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5（Fibronectin type Ⅲdomain-containing protein 5，FNDC5）发生水解而产生。在小鼠实验中发现irisin 可以作用于白色脂肪组织，使其发生棕色变，从而增加能量消耗，降低肥胖小鼠的体质量、血糖和血胰岛素水平，减轻胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）［2］。一项纳入15 项研究1 289例T2DM患者和834名健康对照者的Meta分析显示，T2DM 患者血irisin 水平明显下降［3］。但也有研究表明，T2DM 患者血清irisin 水平较对照组升高［4］。对此目前尚无统一结论，推测可能与研究对象的病程等有关。本研究选取新诊断的T2DM患者作为研究对象，探讨irisin 与新诊断T2DM 之间的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年7月—2020年1月云南省第一人民医院老年医学科新诊断的40 例T2DM 患者作为T2DM组；同期在我院的性别、年龄相匹配的40例健康体检者作为对照（NC）组。纳入标准：（1）糖尿病（DM）的诊断标准符合1999年世界卫生组织（WHO）DM诊断标准，即有糖尿病症状（多尿、多饮及不明原因的体质量下降），并且随机血糖（一天中任意时间血糖水平）≥11．1 mmol/L；或者空腹血糖（FPG，空腹状态指至少8 h无热量摄入）≥7．0 mmol/L；或者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h 血浆葡萄糖（2 h PG）≥11．1 mmol/L。如果无糖尿病症状者，需改日重复测定血糖水平以明确诊断。（2）NC 组为FPG＜6．0 mmol/L，OGTT 2 h PG＜7．8 mmol/L，且不伴有器质性疾病的体检健康者。排除标准：（1）1 型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病。（2）伴有酮症酸中毒、高渗性昏迷等糖尿病急性并发症。（3）伴有心脑血管疾病、急慢性感染性疾病、外伤、恶性肿瘤、甲状腺疾病、自身免疫性疾病。（4）肝肾功能不全。（5）使用胰岛素、口服降糖药、降压药、降脂药或其他药物的患者。本研究通过云南省第一人民医院伦理审查（伦理号：KHLL2022-KY022），所有研究对象均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料收集 记录研究对象的性别、年龄、现病史、既往史、家族史、用药情况。测量身高、体质量、腰围（WC）、臀围（HC）并计算期体质量指数（BMI）和腰臀比（WHR）身体指标。采用台式血压计测量收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。

1.2.2 代谢指标测定 所有研究对象禁食12 h后，于次日清晨抽取肘静脉血5 mL。采用Ci16200 全自动生化分析仪检测三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、FPG、2 h PG、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS），并计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和稳态模型胰岛β 细胞功能（HOMA-β）。

1.2.3 血清炎性因子及irisin 水平检测 采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测所有研究对象血清炎性因子白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ 及irisin 水平。人IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ ELISA 试剂盒均购自北京索莱宝生物科技有限公司；人irisin ELISA试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23．0 软件进行统计学分析，所有实验数据进行正态性检验，符合正态分布的定量资料以±s表示，2组间均数比较采用t检验；不符合正态分布的定量资料以M（P25，P75）表示，2 组间比较采用秩和检验。两变量间关联性分析采用Pearson或Spearman相关分析。Logistic回归分析irisin和新诊断T2DM的关系。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般临床资料的比较 NC组和T2DM组年龄、性别构成、身高、体质量、BMI、WC、HC、WHR、SBP、DBP 水平差异均无统计学意义（P＞0．05），见表1。

2.2 2 组代谢指标比较 T2DM 组TG、TC、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS 和HOMA-IR 高于NC 组（P＜0．05），HDL-C、HOMA-β低于NC组（P＜0．01），见表2。

2.3 2组血清irisin 及炎性因子水平比较 与NC组相比，T2DM 组血清irisin 水平下降（P＜0．05），炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 的水平升高（P＜0．05），见表3。

Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups表1 2组一般临床资料比较（n=40）

Tab.2 Comparison of metabolic indexex between the two groups表2 2组代谢指标比较（n=40）

Tab.3 Comparison of serum irisin and inflammatory cytokines between the two groups表3 T2DM组和NC组血清炎性因子及irisin水平比较（n=40）

2.4 T2DM 患者血清irisin 水平与身体指标、代谢指标及炎症因子的相关性分析 血清irisin 水平与FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、IL-1β 和IFN-γ呈负相关（rs分别为-0．323、-0．376、-0．342、-0．236、-0．366、-0．333，均P＜0．05），未发现irisin 与BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FINS、HOMA-β、IL-6和TNF-α 等存在线性相关（rs分别为0．071、-0．033、-0．157、-0．167、-0．128、0．014、-0．181、0．192、-0．107、-0．087，均P＞0．05）。

2.5 血清irisin 水平与新诊断T2DM 的关系 以是否发生T2DM 作为因变量（是=1，否=0），irisin、BMI、WHR、TG、TC、LDL-C、HDL-C 为自变量，进行Logistic 回归分析。结果显示血清TG 浓度升高是T2DM 的独立危险因素，血清irisin 水平升高是其保护因素（P＜0．01），见表4。

Tab.4 Analysis of influencing factors of T2DM表4 T2DM的影响因素分析

3 讨论

3.1 T2DM 患者典型的病理生理特征 T2DM 由于IR和胰岛β细胞功能缺陷，导致胰岛素相对缺乏，引起机体持续性高血糖，并可能伴随脂代谢紊乱［5］。本研究中T2DM 组TG、TC、LDL-C、FPG、2 h PG、HbA1c、FINS 和HOMA-IR 显著高于NC 组，HDL-C、HOMA-β明显低于NC组，反映了T2DM患者糖脂代谢紊乱、IR和β细胞功能减退的特征。

3.2 新诊断T2DM 患者血清irisin 水平下降 虽然目前关于irisin 与T2DM 相关性的研究比较多，但研究对象大多选择既往已经确诊T2DM 的患者，而对新诊断T2DM患者的研究不多。本研究选择新诊断T2DM 患者作为研究对象，一定程度上控制了病程对研究结果的影响，并且把使用降糖、降压、降脂和其他药物治疗的患者排除在外，避免了药物的干扰。另外，T2DM 患者和健康对照者在年龄、性别构成上没有差异，2 组BMI、WC、HC、WHR 相当，可以避免年龄、性别和肥胖对irisin 水平的影响，结果表明新诊断T2DM患者血清irisin水平较健康对照者显著下降，这一结果与Akgul Balaban 等［6］对新诊断T2DM患者的研究结果一致。Assyov 等［7］研究还显示血清irisin 水平在糖耐量正常人群、糖尿病前期患者和T2DM患者中依次下降，提示在T2DM前期血糖轻度异常阶段就存在着irisin水平的下降，并且随着病程进展而进一步下降，说明irisin 可能对T2DM 的发生发展产生一定的影响。

关于T2DM 患者血清irisin 水平下降的机制，目前有观点认为主要是因为T2DM患者肌肉中irisin的前体物质FNDC5的表达显著下降所致，该研究表明分别在体外饱和脂肪酸和高糖环境下培养健康者的原代肌细胞以模拟T2DM 的状态，发现FNDC5 mRNA的表达分别下降40%和20%［8］。

3.3 Irisin 与糖代谢、IR 以及炎症反应均有密切的关系 Xiang 等［9］研究显示，新诊断T2DM 患者血清irisin水平与FPG和HbA1c呈负相关。Duran等［10］针对T2DM前期和新诊断T2DM患者进行了研究，同时控制了年龄、性别和运动量的干扰，同样发现血irisin 水平与2 h PG 呈负相关。Hu 等［11］选择具有T2DM 并发症的患者，结果也表明血irisin 水平与FPG 水平呈负相关，进一步提示在T2DM 的发生发展过程中irisin 始终与糖代谢密切相关。Xiang 等［9］研究显示，新诊断T2DM患者血irisin水平与HOMAIR 呈负相关。Assyov 等［7］发现具有并发症的T2DM患者血irisin 水平同样与IR 的程度呈负相关，提示irisin可能增加胰岛素敏感性，减轻IR。

本研究结果提示新诊断T2DM患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ水平明显升高，证实T2DM时存在全身低度炎症反应，与Pitsavos 等［12］研究结果一致。血清irisin与IL-1β、IFN-γ水平呈负相关，说明irisin 与机体的炎症反应有密切关系。Reinehr 等［13］发现irisin是与儿童代谢综合征和T2DM相关的抗炎因子，其下调伴随着TNF-α、IL-6、IL-1β和IFN-γ水平上升，与本研究结果一致。

综上所述，目前对于T2DM 患者血清irisin 水平变化，血清irisin水平与身体指标、代谢指标、IR的相关性研究结果仍存在较大差异，这可能与各项研究入选对象的特征，包括年龄、性别、BMI、体内肌肉含量、脂肪含量、运动情况、代谢状态、炎症反应程度、T2DM 的病程、并发症以及治疗方法不同和样本量大小有关［3］。本研究排除了年龄、性别、肥胖程度和T2DM 病程的影响，并避免了药物的干扰，发现新诊断T2DM患者血清irisin水平明显下降，血清irisin水平与FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR、IL-1β和IFN-γ呈负相关，提示irisin 与糖代谢、IR 以及炎症反应有密切的关系，高水平的irisin 可能对T2DM 有一定的保护作用。但是本研究尚有一定局限性：首先，样本量较小，这可能是相关分析中相关系数较小的原因；其次，irisin 是一个运动诱导分泌的激素，在本研究中未能评估和控制研究对象的运动情况，而且由于本研究是横断面研究，对结论的因果关系说服力较弱。今后需扩大样本量，进行前瞻性研究，并且尽可能控制研究对象的运动情况，使之具有可比性，从而进一步探索irisin与T2DM的关系。