左乙拉西坦对比丙戊酸治疗儿童癫痫有效性和安全性的Meta分析 Δ

李蕊 ，刘畅 ，徐鲁杰 ，刘璐 ，闫美兴 （1.中国海洋大学医药学院，山东 青岛 66003；.青岛妇女儿童医院药学部，山东 青岛 66000）

癫痫是神经系统常见的疾病之一，具有遗传性、反复发作等特点，是仅次于头痛的第二大神经科常见病。我国900万癫痫患者中，有70%～80%为儿童患者[1]。目前，治疗儿童癫痫仍以口服抗癫痫药物为主，丙戊酸钠（valproate，VPA）是抗癫痫的代表药物，对多种类型的癫痫均有较好的治疗效果，临床应用较为广泛，但长期服用容易引起多种不良反应，如记忆力减退、血液系统病变、肝功能异常、内分泌紊乱等，严重影响儿童的成长发育，因此VPA用于儿童癫痫存在一定局限性，其临床应用价值也存在争议[2]。左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是一种新型的抗癫痫药物，除用于难治性癫痫的加用治疗外，其适应证已扩展到新发癫痫的单药治疗。该药的耐受性较好，安全性较高，且能迅速稳定血药浓度，给癫痫的临床治疗提供了更多选择[3]。近年来，很多学者对LEV和VPA治疗儿童癫痫的有效性进行了比较，但结论存在争议，如曹现芳[4]研究结果显示，VPA的疗效更好，在临床上更具优势；智常青等[5]研究发现，LEV的疗效显著高于VPA。基于此，本研究采用Meta分析的方法比较了LEV和VPA治疗儿童癫痫的有效性和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 本研究纳入的文献类型为公开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 本研究的患儿为年龄小于18岁的儿童癫痫患者，癫痫发作类型不限。

1.1.3 干预措施 试验组患儿给予LEV，对照组患儿给予VPA；两组用药的剂型、剂量均不限。

1.1.4 结局指标 本研究的结局指标包括：（1）有效率；（2）不良反应总发生率及具体不良反应发生率，如恶心呕吐、嗜睡、皮疹、头晕头痛、情绪异常、食欲不振等。

1.1.5 排除标准 本研究的排除标准为：（1）重复文献；（2）综述；（3）仅为研究方案或单纯介绍分析理论的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库、万方数据、Cochrane Library、PubMed、Embase。中文检索词包括“儿童”“小儿”“婴儿”“幼儿”“婴幼儿”“青少 年 ”“新生儿 ”“癫痫”“癫痫发作”“癫痫先兆 ”“癫痫性发作”“唤醒期癫痫”“左乙拉西坦”“开浦兰”“左浦兰”“丙戊酸钠”“丙戊酸”“丙基戊酸钠”“二丙基乙酸”“双丙戊酸钠”“德巴金”“典泰”等；英文检索词包括“epilepsy”“seizure disorder”“awakening epilepsy”“infant”“adolescent”“kid”“teen”“youth”“child”“children”“levetiracetam”“keppra”“UCB L059”“UCB 6474” “UCB L060”“valproate acid”“2 propylpentanoic acid”“divalproex”“depakene” “divalproex sodium” “semisodium valproate”“vupral” “propylisopropylacetic acid”等。检索时限均为各数据库建库起至2021年10月1日。采用主题词与自由词相结合的检索方式，同时手工检索纳入文献的参考文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由3名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，如意见不一致时，则通过协商解决或由第三方裁定。提取资料包括第一作者、发表年份、患儿例数、性别、年龄、平均病程、疗程、干预措施、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，具体包括随机分组方法、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、是否选择性报告结果、其他偏倚来源；每项分为低风险、高风险和不清楚[6]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量使用相对危险度（relative risk，RR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用χ2检验进行异质性分析，当P≥0.1、I2＜50%时，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析，并对异质性进行敏感性分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究基本信息

初检共得到相关文献6 166篇，经阅读标题、摘要、全文后，最终纳入33篇文献[4-5，7-37]，共计3 116例患儿，其中试验组1 548例，对照组1 568例。文献筛选流程见图1，纳入研究基本情况见表1。

表1 纳入研究基本信息

图1 文献筛选流程图

续表1

2.2 纳入文献质量评价结果

所有研究均为RCT[4-5，7-37]。15项研究报道了序列产生的 方 法[7-9，12，19，23，25，27-33，35]；2 项研 究 报道了 分 配隐藏[7-8]；2项研究描述了盲法[7，17]；3项研究描述了对研究结 局 的 盲 法 评 价[7-8，17]；28项 研 究 结 果 数 据 完整[4-5，7-16，18-23，25-26，28，30-32，34-37]；14 项 研 究 选 择 性 报 道 结局[4，7-9，11，13，19，21，25-26，28，30，32，35]；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。

图2 风险偏倚条形图

图3 风险偏倚图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 32 项研究报道了有效率[4-5，7-33，35-37]。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 1，I2=56%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患儿的有效率显著高于对照组[RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.003]。

图4 两组患儿有效率的Meta分析森林图

按疗程的不同进行亚组分析结果显示，治疗1个月时，两组患儿的有效率比较，差异无统计学意义[RR=1.12，95%CI（0.98，1.29），P=0.10]。治疗3个月时，两组患儿的有效率比较，差异无统计学意义[RR=1.01，95%CI（0.90，1.14），P=0.84]。治疗6个月时，试验组患儿的有效率显著高于对照组[RR=1.06，95%CI（1.02，1.11），P=0.005]。结果见图5。

图5 不同疗程亚组有效率的Meta分析森林图

2.3.2 不良反应总发生率 27项研究报道了不良反应总发生率[4-5，7，9-11，13-28，30，32，34-35，37]。各研究间无统计学异质性（P=0.28，I2=12%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患儿的不良反应总发生率显著低于对照组[RR=0.50，95%CI（0.41，0.61），P＜0.000 01]。

图6 两组患儿不良反应总发生率的Meta分析森林图

2.3.3 具体不良反应发生率 试验组患儿的恶心呕吐发生率显著低于对照组（P＜0.05），但两组患儿的皮疹、嗜睡、情绪异常、食欲不振、头晕头痛等发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。

表2 两组患儿具体不良反应发生率的Meta分析结果

2.4 敏感性分析

以有效率为指标进行敏感性分析，在逐一剔除文献后，Meta分析结果的异质性差异均无统计学意义。当剔除曹现芳[4]、冯枚等[11]、吕永刚[16]时，Meta分析结果的异质性变化相对较大，提示这3篇文献可能为异质性的主要来源。将上述3篇文献剔除后再进行Meta分析，结果显示，试验组患儿的有效率仍显著高于对照组[RR=1.07，95%CI（1.04，1.11），P＜0.000 01]，与剔除前一致，提示Meta分析结果稳定可靠。

2.5 发表偏倚分析

以有效率和不良反应总发生率为指标绘制倒漏斗图。结果显示，各研究散点分布相对对称，极少数研究散点散落分布，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。结果见图7。

图7 发表偏倚分析的倒漏斗图

3 讨论

LEV作为目前公认的新型抗癫痫药物，具有全新的抗癫痫机制和良好的药动学特性，口服给药吸收迅速，生物利用度可达95%以上，且与其他抗癫痫药物联合使用时不良反应较少[38]。LEV最常见的不良反应有嗜睡、头晕、情绪异常等，但对患儿的认知功能、肝肾功能的影响较小，经过剂量调整不良反应可以逐渐消失，未见有严重不良反应发生[39]。相较于VPA，LEV不需要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性，通过肾脏排出体外，长期使用不易发生肝、肾功能损害，且药物相互作用较少，耐受性更好[40]。王冬[27]研究发现，LEV治疗多种类型儿童癫痫的有效率为95.71%，显著高于VPA的85.71%，且LEV可以更好地抑制大脑痫样放电，改善脑电图；李振宏等[24]研究发现，LEV治疗伴中央-颞区棘波儿童良性癫痫的有效率高于VPA；梁明娟等[41]对LEV仿制药替代原研药治疗儿童癫痫的研究发现，二者有效性及安全性相当。

本研究结果显示，试验组患儿的有效率显著高于对照组，且不同疗程的亚组分析结果显示，治疗1、3个月时，两组患儿的有效率比较，差异均无统计学意义；治疗6个月时，试验组患儿的有效率显著高于对照组。这提示，癫痫作为一种慢性疾病，因病程长、易反复、难治愈、病因复杂，多种癫痫类型之间还可能相互转化，因此建议根据病情适当延长用药疗程。本研究结果还显示，试验组患儿的不良反应总发生率、恶心呕吐发生率均显著低于对照组，但两组患儿的皮疹、嗜睡、情绪异常、食欲不振、头晕头痛等发生率比较，差异均无统计学意义。这提示，LEV在消化系统中的安全性较好，但临床使用LEV时应密切关注患儿的情绪及精神状态。敏感性分析结果显示，曹现芳[4]、冯枚等[11]、吕永刚[16]3篇文献可能是结果异质性的主要来源；发表偏倚分析结果显示，本研究存在发表偏倚的可能性较小。

综上所述，LEV和VPA治疗儿童癫痫的短期疗效（1、3个月）相当，LEV的长期疗效（6个月）更好；且LEV在消化系统中的安全性较好。本研究的局限性为：（1）纳入的中文文献较多，所得结果可能较为片面；（2）少数文献样本量较少，所得结果具有一定的偶然性；（3）多数文献未提及癫痫的发作类型，疾病的严重程度可能影响结果的可靠性。故本研究所得结论有待更多大样本、多中心RCT进一步证实。