原发性干燥综合征的发病机制及治疗进展
2023-02-08凌琰嘉陈薇薇
凌琰嘉 苏 晓 陈薇薇 夏 嘉
原发性干燥综合征(primary Sjögren′s syndrome, pSS)是一类复杂的风湿免疫性疾病,好发于成年女性,我国的发生率为0.33%~0.77%,其淋巴细胞及浆细胞浸润多累及外分泌腺[1]。pSS临床表现多样,表现为口眼干燥、猖獗龋齿、腮腺炎等,干燥、疲乏及关节痛是最常见的3个症状。该病不仅会使患者生活质量下降,还会使患者出现情绪异常,故本文旨在综述pSS的机制研究进展并总结近年来的治疗方案,拟为pSS患者找到更优的治疗措施。
一、发病机制
目前研究表明,pSS发病机制并不明确,病因尚未研究透彻,多数研究者认为其主要病因是免疫系统紊乱,其诊断依靠临床表现及流行病学的分类标准,并无确诊的金标准。主流观点认为,pSS的发病是一个多因素互相作用的过程,与环境因素及内源性因素相关,常受T淋巴细胞介导异常、B淋巴细胞异常释放、NK细胞功能异常、EB病毒感染及遗传因素影响[2]。了解其发病机制可深入了解pSS的疾病本质,以下对近年来pSS发病机制的认识进行总结。
1.T淋巴细胞介导异常:在pSS的发生过程中,机体的炎性反应与免疫调节失衡导致细胞免疫失常,T淋巴细胞亚群属其重要组成部分,T淋巴细胞表达异常,导致多种细胞因子分泌异常,影响免疫调节功能。疾病发展的严重程度越高,其炎性反应及免疫异常越突出,外周血T淋巴细胞的指标差异也越大。
李学平[3]分析了80例pSS患者外周血T淋巴细胞亚群表达水平,观察组CD8+T细胞亚群(28.76%)高于对照组(20.26%),CD3+(66.32%)、CD4+(36.26%)均低于对照组(71.12%、41.31%);Spearman相关性分析结果显示,pSS的严重程度与CD8+表达水平呈正相关,与CD3+、CD4+表达水平呈负相关,可见T淋巴细胞水平与疾病的严重程度相关性很高。T淋巴细胞免疫异常,导致机体免疫炎性反应,致使pSS进一步发展,造成组织破坏。赵嘉英等[4]选取pSS患者检测其外周血T淋巴细胞亚群,结果显示,观察组CD3+CD4+、CD4+CD8+比例均低于对照组,可见T淋巴细胞亚群水平是影响pSS发生的危险因素,其异常变化会对机体免疫平衡状态造成失衡,促使疾病活动。可见对于pSS患者可进一步动态监测其T淋巴细胞亚群水平变化,帮助评估疾病的进展。
2.B淋巴细胞异常释放:病理检测结果显示,pSS患者的外分泌腺中有许多淋巴细胞浸润,致使外分泌腺功能失常。在机体中,B淋巴细胞是多能干细胞,在体液免疫中不可或缺,介导多种自身抗体、免疫复合物的合成和分解释放,B淋巴细胞的异常增殖、对T淋巴细胞的驱动性与pSS的发展进程有很大关联,致使多系统损害的发生。
孙超等[5]提出pSS患者外周血调节性B细胞(Bregs)水平升高与pSS发病有关,选取36例pSS患者,结果显示,病例组Bregs水平高于健康对照组,治疗后病例组Bregs水平低于治疗前水平,表明Bregs表达水平与免疫功能紊乱相关。马凤莲等[6]提出pSS发展可能与外周血淋巴细胞亚群数量构成比异常相关,选取41例患者作为pSS组,检测其外周血中总B淋巴细胞构成比高于对照组,而外周血CD4+T细胞亚群构成比无显著性变化,提示B淋巴细胞参与疾病发展,而其分泌的白细胞介素-10(interleukin, IL-10)可抑制炎性反应,杀伤CD4+T细胞,减少T淋巴细胞的释放,抑制T淋巴细胞活化,控制自身免疫性疾病的发展,起到负向免疫调节的作用,可见其能够成为pSS临床医治的新靶点。
3.NK细胞功能异常:NK细胞即自然杀伤细胞,是固有免疫的重要组成细胞,可进行免疫检测,其发挥细胞毒作用进行免疫调节,维持机体的平衡状态。pSS患者外周血中NK细胞构成降低、功能失常,杀伤异常免疫细胞功能降低,活化及抑制信号失衡,故免疫稳态消失。
吴桐[7]研究分析52例pSS患者外周血NK细胞数量及其CD56亚群的变化,pSS组NK细胞数量显著低于正常对照组,同时CD56亚群也显著低于正常对照组。在pSS患者患病早期,血清NK细胞数量也会发生变动,其可在疾病早期诊断中施展作用,且可用于临床随访以评估疾病治疗效果。阴旭芳等[8]为进一步探讨pSS患者外周血淋巴细胞的组成,随访治疗前后NK细胞数量,结果显示80例pSS组患者治疗12个月时NK细胞数量显著升高,提示机体受多种免疫细胞调控,正常情况下Treg细胞与促炎淋巴细胞处于平衡状态,NK细胞属自身免疫的一部分,可能充当Treg细胞,患者初期NK细胞数量减少,在自身免疫过程中难以维持稳态,产生自身抗体致使疾病发展,伴随治疗时间延长,NK细胞数量恢复,免疫平衡得以进一步维持。
4.EB病毒感染:EB病毒是一类易侵犯人类淋巴细胞的病毒,人群普遍易感,多引起潜伏性感染,EB病毒在机体内激活后,会干扰细胞免疫力,与多种自身免疫性疾病有关。张丽中等[9]探讨了EB病毒感染与pSS发病之间的关系,选取72例患者检验其EB病毒阳性率,pSS组阳性率高于健康对照组,提示EB病毒感染与pSS的发病相关;而无论患者是否感染EB病毒,其临床表现差异无统计学意义,揭示病毒活动与病情的轻重无关。可见EB病毒持续感染可能是致使pSS发作的要素,病毒激活上皮细胞而产生炎性反应,从而使得机体自身免疫系统亢进,病毒与宿主相互作用而使免疫平衡破坏,导致pSS疾病的发生、发展。
5.遗传因素:遗传因素也参与了pSS的发病,很多研究认为,基因中存在变异位点导致了pSS的发生。王启迪等[10]对11例pSS患者进行全外显子测序,经筛选得到两个变异点位,分别为IFIH1>C和SIDT1>A,与IFIH1基因有相关性的疾病常通过常染色体显性遗传获得,与自身免疫性疾病存在相关性,而与SIDT1相关的研究较少,考虑IFIH1可能是pSS致病基因中的主效基因,SIDT1则为微效基因,也证实了pSS的发生具有遗传基因相关性。蔡鑫等[11]使用生物信息学措施研讨了pSS患者小唾液腺组织的基因,筛选出了与pSS发生相关的差异基因,关键基因涵盖了STAT1、MX1、IFIT1、ISG15等,涉及调节免疫方面,分析后发现其中多个与干扰素诱导相关,干扰素可能在疾病发展中起到重大影响,为进一步探讨发病机制提供生物学参考,为治疗提供新思路。
二、治疗进展
1.人工泪液、含漱液等:pSS患者最常见的症状是口眼干燥,也是困扰患者的关键症状,除内服药物外,人工泪液及含漱液可有效快速缓解眼部干涩、口干等表现。人工泪液可缓解其眼部异物感,润滑眼表,还可以稀释炎性物质。而含漱液除具有润滑作用外,还可以减轻口腔并发症,如口腔溃疡、龋齿等。
杨钊等[12]观察氟米龙滴眼液联合玻璃酸钠滴眼液对52例pSS患者角膜的改善作用,治疗后可增加角膜纤维直径,降低弯曲度,减少炎性细胞因子对神经纤维的破坏,短期内可有效缓解眼干症状。治疗干眼症状的滴眼液还有很多,如环孢素滴眼液、双氯芬酸钠滴眼液等。另外还有研究指出,可使用泪小管塞栓配合人工泪液治疗中度以上干眼症状,可缓解主观症状,减轻泪液炎性反应,但其临床应用较少,安全性还需进一步研究[13]。
艾香艳等[14]研究了80例老年pSS患者,使用西吡氯铵泡沫含漱方法护理,长期应用不会破坏口腔内的菌群平衡,护理4周后,观察组口干评分显著低于对照组,口腔溃疡及口臭的发生率有所降低,可见使用西吡氯铵含漱可有效改善pSS患者不适症状,保护牙齿,提高生活质量。
2.糖皮质激素:糖皮质激素在各种风湿免疫性疾病中是一类常用药物,但一般在无合并症的pSS治疗中很少单独应用,大多数是与免疫抑制剂联合应用的。而对于合并神经系统、泌尿系统等腺体外损伤者,应给予糖皮质激素治疗。姚本海等[15]报道了1例偏侧肢体肌张力增高的pSS患者,面对合并神经系统损害的患者,应给予大剂量糖皮质激素[1~2(mg·kg)/d]冲击治疗,合并使用羟氯喹减少复发。王红月等[16]研究发现,当治疗pSS继发膜性肾病患者时,应给予大剂量醋酸泼尼松(45mg/d)合并环磷酰胺及环孢素治疗,治疗后患者水肿好转,尿蛋白减少,说明当pSS继发泌尿系统损害时,采用激素合并免疫调节剂治疗。可见糖皮质激素能缓解患者急性期临床表现,改善腺体外损伤表现,但对于阻止疾病进展的效果还需进一步探究。
3.免疫抑制剂:医治pSS多使用有硫酸羟氯喹、艾拉莫德、白芍总苷等免疫抑制剂,但目前大部分临床应用都是通过治疗经验来选取不同药物的,缺少相关的循证医学研究。
单用硫酸羟氯喹的患者通常为症情较轻且无合并其他系统受累,单纯应用羟氯喹患者较少,贾颜瑜等[17]收集54例pSS患者的资料,讨论在真实世界中羟氯喹用于患者的疗效,治疗后患者红细胞沉降率及干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)评分均较未治疗时降低,长时间使用后可缓解乏力、干燥等症状,使疾病活动度下降。羟氯喹常与其他免疫抑制剂联合治疗,陆婷等[18]观察48例pSS患者使用艾拉莫德联合羟氯喹治疗效果,发现联合用药可显著改善患者的临床症状,并无其余不良反应,临床推荐应用该药物组合。
艾拉莫德是用于改善病情的新型抗风湿药物,它可与B淋巴细胞反应,使免疫球蛋白及炎性细胞因子产生减少,且可以抑制COX-2酶的活性[19]。房艳华等[20]采用Meta分析评价艾拉莫德的有效性和安全性,结果显示,艾拉莫德能有效降低红细胞沉降率、类风湿因子、ESSDAI评分等,提高血小板计数,升高Schirmer试验结果及唾液流率,且不良反应率与对照组差异较小,说明艾拉莫德的疗效及安全性较好。
白芍总苷是由中药白芍中多种活性物质中提取的,临床上也常作为pSS的免疫调节治疗药物。在小鼠试验中,白芍总苷可能通过调节TLR4/MyD88/NF-κB信号通路,减少炎性细胞因子释放,可明显减轻pSS小鼠的炎性反应[21]。王敏[22]对60例pSS患者进行临床试验,西药组选用羟氯喹,联用组在羟氯喹基础上加用了白芍总苷胶囊,联用组患者的唾液流率及临床疗效均高于西药组,说明该药可有效调节免疫,改善患者免疫功能,减轻口干症状,安全性较高。
另外,还有一些其他免疫抑制剂用于pSS的研究,但临床使用较少。雷公藤多甙片的主要成分为公藤甲素,具有抗炎、抑制免疫的作用,干敏芝等[23]选取114例患者研究雷公藤多甙联合白芍总苷治疗pSS的临床效果,结果显示,观察组总有效率高于对照组,症状积分显著降低,血清抗心磷脂抗体、类风湿因子水平均低于对照组,可见雷公藤多甙片治疗pSS疗效较好,且用药安全可靠。马茜等[24]报道了1例吗替麦考酚酯治疗pSS合并结节病的成功案例,吗替麦考酚酯作为治疗pSS的二线用药,可以作为糖皮质激素不适用者的替代治疗方案。蔺丽丽[25]研究证实,沙利度胺治疗pSS合并肺间质纤维化的有效性,有抗炎和抑制血管生成作用,具有抗纤维化效果。面对pSS兼有白细胞及血小板减少的患者,孟德钎等[26]提出使用咖啡酸片治疗,具有刺激造血干细胞分化、改善凝血功能的效果,与咖啡酸片联合应用可减轻激素的不良反应,减轻激素用量,但在自身免疫性疾病中使用较少,还需进一步开展大样本量临床研究。
4.生物制剂:相较于传统抗风湿药物,生物制剂具有起效快、患者耐受性好、不良反应小的特点,主要有利妥昔单抗(rituximab, RTX)、贝利木单抗等。目前研究最多的是RTX。Gueiros等[27]对RTX改善患者主观症状进行了系统阐述,认为RTX对改善口腔干燥症状的效果不明显,但能够增强唾液腺功能,促进唾液分泌。RTX对于pSS合并其他系统疾病时也确有疗效,pSS常见合并症为呼吸系统损害,Wise等[28]研究指出,使用RTX治疗pSS合并弥漫性囊性肺病及淋巴瘤患者的成功案例。另外,RTX对于膜性肾小球肾炎患者也有很好的疗效,其治疗效果优于环孢素,且不良事件发生率低[29]。由此可推测RTX对pSS相关性肾病患者也有效,还需临床病例验证。贝利木单抗临床用于类风湿关节炎及系统性红斑狼疮已被认可,有研究表明,RTX和贝利木单抗的联合治疗方案在缓解pSS特异性免疫应答方面临床有效,但还需大型对照试验的数据支持[30]。生物制剂是目前的研究热点,目前研究大多是治疗pSS合并其他系统并发症的成功个例,缺少大样本量的系统性研究,故其安全性及有效性还需进一步验证。
三、展 望
pSS的病程长,发病原因不明,且多与T、B淋巴细胞以及NK细胞功能异常有关,另外还与EB病毒感染、遗传因素等相关,目前尚无研究发现确切的发病机制,因此较难制定出统一的治疗方案,如何在机制研究的基础上优化临床治疗需要更深入的探讨。本疾病用药上大多以免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等为主,以控制病情发展、降低疾病活动度为目标,用药上也存在较大的个体差异,针对用药不良反应等问题也需要更进一步探究。随着相关机制研究的深化和新药的应用,相信未来pSS患者的治疗将进一步面向精准、靶向、个体化的目标迈进。