胆囊切除术对血清瘦素、脂联素及抵抗素的影响研究

胡剑飞 蒋 平

目前胆囊结石最为有效的治疗方法是胆囊切除术，临床普遍认为其对机体没有大的影响。但国内外不少学者发现，胆囊切除患者可出现血脂的异常，术后LDL-C、TG水平显著升高，体质量显著增加，餐后血糖控制较健康对照人群差，且胆囊切除患者与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）间存在紧密联系[1]。血脂异常、NAFLD等均是机体代谢异常引发代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）最终的结果。有研究提示，胆囊切除人群MS患病率显著高于无胆囊疾病人群[2]。MS伴随着血糖与血脂的代谢紊乱，伴随着脂肪因子的紊乱，脂肪因子紊乱与胰岛素抵抗密切相关。脂肪因子是被脂肪组织所具有的脂肪细胞、内皮细胞等许多细胞分泌出来的，并参与到神经免疫调节系统中[3]。其中，瘦素（瘦素tin，瘦素）、脂联素（Adiponectin，脂联素）、抵抗素（抵抗素）与MS间紧密相连。本研究通过动态观察胆囊切除术后瘦素、脂联素、抵抗素及HOMA-IR的水平变化，探讨脂肪因子的紊乱与术后MS的发生是否与此有关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年1月-2020年12月本医院收治的40例胆囊结石备行胆囊切除术患者为研究组，其中男性18例，女性22例，年龄19~54岁，平均年龄（46.34±5.96）岁。①入选标准：符合胆囊切除。②排除标准：合并有心肺功能障碍者、糖尿病、高血压、胆囊癌变、瓷化胆囊；合并MS，其诊断标准参照2004年《中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议》[4]。再选取40例健康体检者作为对照组，其中男22例，女18例，年龄19~54岁，平均年龄（46.66±6.79）岁。两组研究对象在一般资料方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经院内伦理委员会审批后，患者及（或）其家属均知悉研究内容，且签字同意。

1.2 研究方法

1.2.1 对照组 40例同年龄段健康体检者均给予饮食指导（均低脂饮食），定期进行电话随访，以了解其身体健康水平，告知其体检后6、9、12个月进行复查。

1.2.2 研究组 40例患者均行胆囊切除术，即：①清洁、消毒手术室，在保证手术室的环境与手术条件相符后，让患者进入手术室并引导其取平卧姿势。②行全麻操作，当麻醉起效后建立气腹（12~15 mm）。③对患者结石发展具体情况进行分析，之后经三孔法穿孔，若必要可增加穿孔的数量，但不可超过四孔。④放置套管，位置为锁骨、肋缘中位线的延长线汇集下方的2 cm，在牵引钳作用下将套管移到胆囊的位置，引进腹腔镜（型号为22202020-110，生产厂家为德国STORz）。⑤经腹腔镜观察患者结石位置、形状及大小，将胆囊的三角区域暴露出来，对胆囊管进行探查及分离，对胆囊动脉进行结扎后切除胆囊，当完全分离之后将结石取出。⑥检查腹内有无异常，当无异常、创口未出血后，经电凝法止血并置入引流管，关闭气腹。⑦指导患者饮食，告知其术后注意的事项，通过电话随访方式了解其术后恢复的情况，对患者存在问题及异常情况进行解答及处理。

1.3 检测指标 对研究组患者胆囊切除术后6、9、12个月与对照组的血液标本(对照组在进行体检期间采集一次）加以采集，进行下列生化指标的检测：①瘦素、脂联素、抵抗素的检测：清晨，处于空腹的状态下，对静脉血液进行采集，应用相配套的试剂盒，ELISA法，应用全自动酶标仪进行检测。②血胰岛素、血糖、胰岛素抵抗指数：应用胰岛素（FINS）放免试剂盒检测血胰岛素，应用血糖（FPG）试剂盒测血糖，计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=（FPG×FINS）/22.5。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件分析数据，计数资料采用χ2检验，计量数据符合正态采用t检验，研究组不同时间段的各指标采用重复测量方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组研究对象瘦素、脂联素、抵抗素、HOMA-IR水平比较 研究组患者在胆囊切除术后6个月进行瘦素、脂联素、抵抗素的检测，与对照组相比差异无统计学意义（P＞0.05）；两组研究对象HOMA-IR差异无统计学意义（P＞0.05）。胆囊切除术后9个月，研究组患者在胆囊切除术后9个月进行瘦素、脂联素、抵抗素的检测，与对照组相比，瘦素水平显著升高（P＜0.05），脂联素与抵抗素的检测结果差异无统计学意义（P＞0.05）；HOMA-IR比较显示差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组患者在胆囊切除术后12个月进行瘦素、脂联素、抵抗素的检测，与对照组相比，瘦素与抵抗素水平显著升高（P＜0.05），但脂联素水平显著降低（P＜0.05）；与对照组相比，HOMAIR明显升高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组研究对象瘦素、脂联素、抵抗素、HOMA-IR水平比较（）

术后6个月 4.89±0.83 7.36±1.07 6.05±1.23 1.32±0.23术后9个月 7.22±1.23 7.06±0.89 6.43±0.63 1.46±0.23术后12个月 9.14±1.21 6.85±0.94 7.69±1.26 1.99±0.29 F 39.367 2.369 7.209 6.122 P＜0.001 0.064 0.001 0.002对照组 40 4.84±0.82 7.93±1.04 5.97±0.80 1.27±0.24 t6/t9/t12 0.127/5.071/9.306 1.141/1.898/2.308 0.170/1.451/3.662 0.552/1.300/6.099 P6/P9/P12 0.9/＜0.001/＜0.001 0.271/0.76/0.035 0.867/0.164/0.002 0.588/0.210/＜0.001组别 n 瘦素(ng/L) 脂联素(ng/mL) 抵抗素(ug/mL) HOMA-IR研究组 40

2.2 研究组患者术后不同时间段各指标评估 研究组患者胆囊术后6、9、12个月三个时间点比较，瘦素、脂联素、抵抗素差异均有统计学意义（P＜0.05），同时HOMA-IR计算结果差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表1。

3 讨 论

胆囊切除术是对胆囊结石进行治疗最为关键的方法，但是患者术后发现出现血脂异常、肥胖、血糖紊乱、NAFLD，其是代谢综合征（MS）表现，因此临床不得不怀疑胆囊切除术后MS患病率的升高，是否与胆囊切除有关，已经有研究显示胆囊切除与MS的患病风险有相关性[2]。MS是指机体呈低水平的慢性炎症反应状态，核心为胰岛素抵抗[5]。MS伴随着血糖与血脂的代谢紊乱，伴随着脂肪因子的紊乱，脂肪因子紊乱又与胰岛素抵抗密切相关。其中，瘦素、脂联素、抵抗素在MS逐步出现进展期间是十分显著的。

脂联素可增强胰岛素敏感性，正常机体血循环中含有丰富的脂联素，但在MS患者中浓度明显下降，导致糖代谢、脂代谢紊乱，国内外的诸多研究已经证实MS患者血清脂联素水平明显低于非MS者。周中卫等[6]指出，与非MS者相比，MS患者的脂联素明显更低，进一步研究发现，脂联素与BMI、腰围、相关糖脂参数、收缩压/舒张压及HOMA-IR等呈显著负相关，Logistic回归分析指出，MS发生的概率伴随着脂联素的逐步增多而有所下降。其作用机制主要考虑为：脂联素肝糖异生、促进肌肉组织对脂肪酸和糖的吸收、抑制FFA所诱发的胰岛素信号通路异常来改善胰岛素敏感性、通过活化PPARα途径来调节糖脂代谢。

胰岛素会对脂肪细胞给予刺激，以分泌出瘦素，其浓度会作用于下丘脑中的肥胖基因受体，使摄食逐步下降，反馈抑制胰岛β细胞而分泌出胰岛素，胰岛素逐步下降，再反馈降低瘦素。瘦素具有相应的抑制性，在脂肪细胞中，可以对胰岛素所促进的葡萄糖转运、糖原合成等加以抑制；还可以被作用至脂肪组织中的瘦素受体，以促进脂解；在肝脏中，可以降低胰岛素对肝糖异生所具有的抑制作用；在骨骼肌中，瘦素可以对胰岛素所促进的糖原合成加以抑制，并提升其所具有的脂解作用。但是，对于MS患者而言，瘦素、胰岛素抵抗间是紧密相连的，机体中的“脂肪一胰岛内分泌轴”出现失调，无法全方位地发挥出其相应的作用，引发瘦素抵抗，同时，无法对胰岛细胞中所分泌出来的胰岛素加以抑制，进而引发高胰岛素血症。Sara García-Jiménez等[7]研究发现MS患者的血瘦素水平显著高于非MS者，并且线性回归分析显示，血瘦素水平随着体质指数、腰围、血胰岛素水平、胰岛素抵抗指数的升高而逐渐升高；而其他一些指标，血压、甘油三酯及胆固醇则随着体质指数、腰围、血胰岛素水平、胰岛素抵抗指数的升高，变化没有显著差异，此提示瘦素的血清水平升高，是MS发生的一个敏感高危险信号，比血脂变化更为敏感。因此，瘦素水平的升高是与MS发生有密切关系。

抵抗素是近年来所发现的脂肪巨噬细胞所分泌出来的肽类激素，其作用机理是可以对抗胰岛素，与胰岛素抵抗、炎症紧密相关，其是激素蛋白，抵抗素与体质指数、胰岛素抵抗指数间都体现出正向的关联性，这也表明其参与到MS中，与血糖代谢紊乱及血脂代谢紊乱间紧密相关。Geyikli等的临床试验显示[8]，T1DM患者与健康人血清抵抗素水平对比中，T1DM患者抵抗素水平明显高于健康者。其机制目前考虑为：抵抗素可使周围组织细胞丧失对胰岛素的敏感性，可经过IRS—I/AKtl途径阻碍其信号传导，影响代谢酶转录，使摄取葡萄糖增加，致血糖升高；抵抗素可使甘油三酯升高及转运障碍，造成脂质沉积，游离脂肪酸增多，导致肝脂肪变性，引起和加重脂代谢紊乱。

本次研究对于术前已检测脂肪因子且无MS胆囊切除患者术后随访，观察机体瘦素、脂联素及抵抗素常见脂肪因子及胰岛素抵抗的变化，发现术后6、9、12个月的血清瘦素平均水平较健康对照组逐渐升高，术后6个月与对照组的比较显示差异不明显，胆术后9个月及12个月的血清瘦素水平差异具有统计学意义（P＜0.05）。研究组患者术后6、9、12个月的血清脂联素平均水平呈下降趋势，尤其术后12个月后，与对照组的差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组患者术后6、9、12个月的血清抵抗素平均水平呈明显上升趋势，术后12个月的血清抵抗素升高明显，与对照组的差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组患者术后6、9、12个月的胰岛素抵抗指数呈上升趋势，术后12个月的血清胰岛素抵抗指数升高明显，与对照组的差异有统计学意义（P＜0.05）。可见胆囊切除术后12个月，机体脂肪因子及胰岛素抵抗变化明显。

综上所述，脂肪因子的变化是比血脂紊乱变化更敏感的信号，研究胆囊切除术后机体现脂肪因子的变化出现胰岛素抵抗，诱发MS，以期通过脂肪因子的变化预测胆囊切除术后患者有无发展为MS的可能，从而提前干预MS的发生。