原发性系统性轻链型淀粉样变性1例

廖怡，黄君，王娜娜，黄辰，魏元凤，黄东平

（皖南医学院弋矶山医院血液科，安徽 芜湖 241001）

患者，男，72 岁。因“活动后胸闷半年，加重1 月余”入院。2020 年4 月开始有活动后胸闷，休息后可缓解，一直就诊于心内科纠正心衰治疗。2020 年9 月患者开始感觉胸闷症状加重，药物治疗不能缓解，于是就诊于某医院行冠状动脉CTA检查：冠状动脉三支近端软斑块，管腔狭窄＜50%，两侧胸腔及心包积液；免疫固定电泳阳性；24 h 尿蛋白定量4.56 g；N 末端脑钠肽前体（NTProBNP）853 pg/ml。甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸2.4 pmol/L，游离甲状腺素17.8 pmol/L，超敏促甲状腺激素2.990 μIU/ml，未予治疗。1 个月前胸闷症状加重，休息后不能缓解，端坐位呼吸来我院行进一步诊治，门诊以“淀粉样变性可能”收住院。起病以来，患者诉有乏力、胸闷等不适，近3个月以来，体重下降约4 kg。

体格检查：体温36.6 ℃，心率86 次/min，呼吸20 次/min，血压106/89 mmHg，神志清楚，全身皮肤黏膜未见黄染，颈软，气管居中，双肺呼吸音低，可闻及少许湿啰音；心律齐，未闻及明显病理性杂音；颈静脉怒张，肝颈静脉回流征（+）；腹平软，肝脾肋下未及肿大；双下肢轻度凹陷，神经系统检查未引出阳性体征。

实验室检查：血常规：白细胞计数6.5×109/L，中性粒细胞计数4.5×109/L，血红蛋白126 g/L，血小板计数171×109/L；肾功能：尿素氮11.0 mmol/L，肌酐210.3 μmol/L，肾小球内生肌酐清除率＜30 ml/（min×1.73 m2）；24 h 尿蛋白定量：尿蛋白2 704.8 mg/L，24 h 尿蛋白5.41 g；肝功能：总蛋白47.8 g/L，白蛋白23.7 g/L，球蛋白24.10 g/L；脑钠肽（BNP）3 115 pg/ml；胸水常规、生化，提示漏出液；脱落细胞学检查未见肿瘤异常细胞；血清肌钙蛋白T 0.18 ng/ml；血凝常规、胰腺功能、电解质均正常。

超声心动图：升主动脉硬化并增宽，左室壁增厚，以室间隔基底段为明显，回声不均匀增强（不排除心肌受累），双房增大，二尖瓣、主动脉瓣轻度反流，左室充盈异常，左室收缩功能正常，微量心包积液。全身PET-CT：双侧甲状腺多发低密度结节，部分FDG 代谢增高；两肺多发慢性炎症，双侧胸腔及叶间裂积液，两肺下叶膨胀不全，心包少量积液；两肾多发囊肿，肾周少量渗出，膀胱后缘多发憩室，盆腔少量积液，前列腺增生伴多发钙化灶，左侧肾上腺增生可能；双侧放射冠区多发腔梗灶，脑萎缩。活体组织病理学检查：左下腹壁皮肤镜检表覆分化成熟的鳞状上皮，真皮浅层血管扩张，见少量淋巴细胞浸润，未见淀粉样物质沉积，刚果红染色（-）；牙龈组织镜检：被覆分化成熟的鳞状上皮，真皮内血管扩张，见少量慢性炎细胞浸润，未见淀粉样物质沉积，刚果红染色（-）；肾脏穿刺活检病理：免疫荧光IgG（-）、IgM（-）、IgA（-）、C3（-）、C1q（-）、Fib（-）、ALB（-）、Kappa（-）、Lambda（+++）、AA（-），肾小球系膜区、灶性间质及部分小动脉管壁阳性；超微结构：肾小球：电镜下见1个位于边缘不完整的肾小球，观察残存的肾小球系膜区和节段外周袢可见低电子密度物质，上皮侧呈毛刺状样改变，高倍镜下为随机排列的、无分支的直径约8～12 nm 丝状结构；肾小管间质：肾小管上皮细胞空泡变性，肾间质可见炎症细胞浸润；肾间质血管：个别管周毛细血管管腔内见炎症细胞核红细胞，间质动脉可见低电子密度物质，高倍镜下为随机排列的、无分支的直径约8～12 nm 丝状结构，符合肾淀粉样变性轻链型（AL型），见图1。肾活检组织HE 及特殊染色见图2，刚果红及氧化刚果红染色可见肾小球、间质、血管阳性。

图1 肾组织的免疫荧光和超微结构

图2 肾组织的HE染色和特殊染色

骨髓象提示：此次造血组织增生减低，粒、红两系增生，巨核细胞少见，可见异常浆细胞弥散或小簇分布，考虑浆细胞增殖性疾病可能。骨活检：造血组织增生减低，粒红两系增生，巨核细胞少见，可见异常浆细胞弥散或小簇分布，考虑浆细胞增殖性疾病可能。免疫组化：CD56 弥散或小簇（+）；CD138 弥散或小簇（+）；Kappa（-）；Lambda 弥散或小簇（+）。染色体核型：46，XY。荧光原位杂交（FISH）：1q21 位点扩增。免疫固定电泳：IgG-LAM 型M 蛋白血症。血清游离轻链：FKAP 16.6 mg/L，FLAM 407.5 mg/L，κ/λ 0.040 7。尿游离轻链：FKAP 24.0 mg/L，FLAM 620 mg/L，κ/λ 0.038 7。流式细胞术：在CD45/SSC 点图上设门分析，髓系区域细胞约占有核细胞的76%，据免疫表型分析，其中可见约1%的CD38bri（+）CD56（+）CD19（-）细胞，同时表达CD28、CD138c、Lambda，考虑异常的浆细胞，其余约75%为髓系细胞，未见明显发育异常。原始区域细胞约占有核细胞的0.5%，分布散在。淋巴细胞约占有核细胞的16%，各淋巴亚群分布大致正常。

诊断与治疗：诊断为原发性系统性轻链型淀粉样变性、肾淀粉样变性、肾病综合征、梅奥心功能Ⅲ期。早期行连续肾脏替代治疗（CRRT）与超滤治疗，治疗期间未出现与透析相关的不良反应，总共透析治疗3 次，肌酐值142.8 μmol/L、BNP 686 pg/ml，均有所下降，患者心功能、肾功能缓解后行BD（硼替佐米+地塞米松）治疗1 次后自行放弃治疗。

讨论原发性系统性淀粉样变性是免疫球蛋 白轻链沉积而成，主要是α螺旋蛋白的错误折叠形成淀粉样错误的β-折叠结构。常见于60 岁以上老人，临床上症状不典型，比如乏力、体重下降和下肢水肿，常易与别的学科疾病混淆，易被漏诊和误诊，从而延缓治疗造成严重的靶器官损害且不可逆。因此有必要探讨这个疾病，总结临床特征、鉴别诊断以及当前化疗药物治疗，旨在更深入了解这个疾病，减少漏诊及误诊。

淀粉样变性是单克隆免疫球蛋白错误折叠形成的疾病，其中可溶性蛋白质沉积到各靶器官成为不易被分解的淀粉样物质，它可以干扰靶器官的结构完整性与功能。常见的系统性淀粉样变性是AL 型淀粉样变性，它是较小的克隆浆细胞分泌不稳定的淀粉样蛋白免疫球蛋白轻链，预后很差。常见的受累器官有舌、肾脏、心脏、胃肠道、肝脏和自主神经系统［1］。

AL 型淀粉样物质沉积到肾脏表现为肾病综合征（24 h 尿蛋白定量＞3.5 g）、蛋白尿、血尿，最终发展为肾功能衰竭。肾功能衰竭的快慢取决于蛋白尿强度和淀粉样沉积物的部位，如果沉积物局限在血管内，那么几乎没有蛋白尿，肾功能不全的原因主要是肾小球灌注降低［2］。本例患者肾功能进展很快，考虑与原发疾病未得到控制相关，虽然透析存在相关并发症，很少发生因透析的死亡，更多还是原发病带来的危害，因此透析治疗可以缓解肾功能，为原发病治疗提供机会。

疾病早期诊断不易，有以下证据均可考虑：（1）可疑的临床表现和体征；（2）血和尿有单克隆免疫球蛋白和血清游离轻链；（3）组织活检沉积物刚果红染色阳性（偏正光显微镜下可以看到苹果绿双折光）；（4）通过免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学等方法证实为免疫球蛋白轻链；（5）排除多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病［3］。临床上表现为肾病综合征、体位性低血压、肾脏体积增大且伴有不明原因的NT-proBNP 升高的中老年患者应该积极进行肾活检，获得临床证据，警惕淀粉样变性的可能［4］。本例患者进行皮肤活检、齿龈活检等较小侵入性检查均未发现刚果红染色阳性的结果，可能与样本不足或者技术问题没有得到预期的结果，随后进行侵入性大的肾脏活检，获得病理学证据。活检对于早期诊断非常重要。结合患者症状明确诊断为原发性AL 型淀粉样变性、肾病综合征、肾淀粉样变性、梅奥2004 版心功能是Ⅲa。由于多发性骨髓瘤可以合并淀粉样变性，最常见是轻链型淀粉样变性，所以完善骨髓穿刺和活检，血清游离轻链、尿游离轻链、免疫蛋白固定电泳，全身PET-CT 未发现多发溶骨性病变，无高钙、贫血等症状，排除多发性骨髓瘤可能。

淀粉样变性的常见病理类型是AL 型，前体蛋白为轻链κ 或λ。肾活检组织的显微镜下显示，在肾小球系膜区、小动脉和毛细血管基底膜以及小管中可见均质、偶见结节状物质的沉积（淀粉蛋白）。更严重整个肾小球充满淀粉样蛋白，导致肾小球毛细血管部分塌陷和肾小球老化。显微镜下显示肾小球不同程度的肥大、弥漫性系膜扩张和系膜基质的增多［5］。HE 染色显示淀粉样物质呈现嗜酸性，PAS 染色呈淡粉色，Masson 染色呈蓝色/绿色、红色，PASM染色呈淡黑色。刚果红染色显示淀粉样沉积主要在3个部位：肾小球、血管和肾间质组织中［6］。ALλ 型是肾淀粉样变性常见的病理类型，结合刚果红染色、电镜及偏光显微镜检查可以提高肾淀粉样变性的诊断，其中特殊染色对病理分型很重要。

原发性系统性AL 型淀粉样变性的治疗与多发性骨髓瘤类似，基于硼替佐米的方案能够很快达到血液学缓解，即使在严重心脏和肾脏受累的情况下也可以使用［2，7］，副作用是周围神经毒性，对有基础疾病多的老年患者非常适用。ANDROMEDA 研究进一步发现在CyBorD（环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松）方案中加入达雷妥尤可显著改善受累器官功能，更快达到血液学缓解，并且生存获益，安全性良好，对不同心脏功能状态Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa也表现出明显的疗效［8］。其他新药Bcl-2 抑制剂联合他汀类药，比如维奈托克联合他汀类药治疗t（11；14）类的患者有潜在治疗价值［9］。CAEL-101 是IgG1 型单克隆抗体，可特异性与错误折叠的κ、λ 轻链结合，从而消除沉积在组织或器官中的致淀粉样变轻链。在Valent 等［10］的Ⅱ期试验结果中报道CAEL-101（起始剂量500 mg/m2）联合CyBorD可以实现快速器官功能缓解，可能是AL型淀粉样变性治疗的新突破。

综上所述，原发性系统性AL 型淀粉样变性全身多器官受累，预后较差，肾脏是其常见的受累器官，若合并有急性肾功能衰竭的患者，早期行透析治疗，可以缓解肾脏的损害，争取治疗原发病的机会。疾病的早期发现、早期鉴别诊断尤为重要，需要临床医生对这个疾病的深刻认识。