探究不同治疗方式对卵巢子宫内膜异位症患者卵巢功能的影响

张革伦，周琦，徐伏兰

(1.锦州医科大学武汉科技大学附属孝感医院研究生培养基地，锦州 121000；2.中国地质大学(武汉)医院，武汉 430000；3.武汉科技大学附属孝感医院妇科，孝感 432000)

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是指具有活性的子宫内膜组织异位至宫体外种植、生长的一种激素依赖性的慢性疾病，可导致患者出现痛经及不孕，其发病机制较复杂，至今尚不明确[1]。卵巢子宫内膜异位症(ovarian endometriosis，OEMs)又称卵巢巧克力囊肿，是EMs中最常见的类型。因OEMs患者的生育力较低，在治疗时首要考虑保护患者生育功能。OEMs治疗方式主要包括手术治疗和药物治疗。因OEMs疾病本身可损害原始卵泡，致卵泡总数下降、卵巢储备功能减少，而手术治疗也会导致卵巢储备功能受损，影响患者生育力，严重时可造成卵巢功能衰竭，增加患者的心理及经济负担，鉴于此，在选择OEMs的治疗方法时，应注重患者生育力的保护，尽可能的保护患者的卵巢储备功能。OEMs 2年和5年的复发率分别为19.1%和50%，由于高复发率，故被称为良性癌，所以需要术后的长期综合管理治疗，以减少复发[2-3]。本文就专科医生采取的各种治疗OEMs的方法及其对卵巢功能的影响进行综述，以期为OEMs患者选择更优化的治疗方案。

一、OEMs与卵巢储备功能

卵巢储备是指在任何设定时间内卵巢中残余的卵泡的质量和数量。目前量化卵巢储备功能较为困难，所涉及的学科有组织学方法、内分泌学及超声影像学[4]。内分泌学的抗苗勒管激素(AMH)和卵泡刺激素(FSH)浓度，超声影像学的窦卵泡计数(AFC)、卵巢血流量和卵巢体积等均可以反映卵巢储备能力。卵巢储备反映了卵巢剩余的功能潜能，AMH是反映卵巢储备最可靠的标志物[5]。AMH是由窦滤泡颗粒细胞及窦前细胞产生的一种糖蛋白，其数值的高低反映了正在生长的卵泡数量，且在月经周期中具有可重复性和稳定性，所以AMH是反映卵巢储备定量方面最佳的内分泌学标志物，并被广泛应用[2，6-7]。

OEMs疾病本身也会损害卵巢储备功能，改变体内环境而影响生殖功能，囊肿内含有大量的具有损害作用的中间介质，如炎性因子、游离铁、蛋白水解酶和活性氧(ROS)等，这些中间介质可穿过囊肿壁破坏临近的健康卵巢组织，也可干扰关键基因的表达，进而导致卵母细胞降解，当累及卵巢皮质时，也可进一步损害卵巢储备功能[4，8-11]。以上多种因素均会影响患者的卵巢储备功能，并且与患者疾病严重程度密切相关，因此，在对OEMs的诊疗时应注重患者的生育力的保护。

二、OEMs治疗现状

OEMs是育龄女性的常见病之一，累及范围广泛，是引起不孕症及慢性盆腔痛的常见病因，在不孕患者中的发病率达到了30%～50%[12]。孙艳等[13]发现OEMs与不孕症密切关联，两者存在大量共同交叉基因、相关通路及生物过程，可作为这两类疾病共同的药物治疗靶点。OEMs约占EMs的17%～44%，且由于EMs具有慢性及复发性，被人们称为“难治之症”，对OEMs患者的心理、性行为及社会关系都会产生影响，严重影响了患者的生活质量，同时对世界范围内的女性身体健康及卫生保健系统造成了重大负担[14-17]。现如今，随着将生育年龄推迟到30岁以后的女性越来越多，临床医生应该结合患者病史、症状、体征及辅助检查结果对EMs患者早诊断、早治疗。

2021年OEMs诊疗指南[1]治疗总则围绕着异位病灶的减灭与清除、疼痛症状的改善与清除、生育力的改善及减少避免复发展开阐述。2018年国内专家共识[18]认为治疗OEMs的理念应从“根治性”的手术转变为“缓解疼痛，改善生育，综合治疗，长期管理”，改善患者的生命质量是OEMs治疗的主要问题；OEMs治疗方法主要有手术治疗及药物治疗，对于首次就诊的OEMs患者，选择治疗方式时首要考虑的是囊肿大小，对于囊肿直径≥4 cm、其他检查结果提示可能合并有其他肿瘤、药物治疗无效的痛经及卵巢储备功能良好合并不孕者，可以考虑手术治疗；复发的患者，治疗应个体化，基本遵循首治的方法，但治疗时也需考虑患者年龄、生育要求和卵巢储备功能。

三、OEMs药物治疗

关于药物对卵巢功能的影响鲜有报道。有研究发现对于药物治疗不能改善OEMs不孕患者的生殖能力，激素治疗反而会抑制排卵，但可以有效缓解OEMs引起的疼痛[19]。Muzii等[20]对单侧OEMs并有盆腔疼痛的患者采取了6个月口服地诺孕素(DNG)的治疗方案，发现DNG可以改善盆腔痛相关症状，卵巢囊肿直径显著减小；在卵巢功能保护方面，AFC较治疗前有显著改善，而AMH变化不大。这是首次关于药物治疗OEMs对卵巢功能影响的报道。因此，对于囊肿较小且有盆腔痛的育龄期OEMs患者可首选药物治疗。

药物治疗是控制OEMs进展的关键，可以减轻患者症状、改善生育力、预防术后复发及长期综合治疗管理。有时药物治疗可帮助患者避免手术治疗。目前一线药物有非甾体类抗炎药(NSAID)、高效孕激素、口服避孕药，二线药物有左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，还有一些治疗EMs相关痛经症状的中药[18，21-22]。作为临床医生，要综合考虑这些药物的的治疗作用和副作用。

NSAID会抑制中枢前列腺素的合成、免疫细胞的活性及减少止痛物质的合成与释放，可在月经来潮前使用[16]。由于此类药抑制了环氧化酶1，导致维持黏膜再生的前列腺素合成不足、黏膜修复屏障功能受损，故主要副作用为胃肠道反应，这类药物虽然不影响OEMs的病程，但长期使用易引起胃溃疡[23]。因此，NSAID类药物应用于OEMs时应注意疗程和胃肠道功能的保护。

DNG和LNG-IUS同属于高效孕激素。DNG是最新推出的第四代黄体酮，可使内源性雌激素释放减少，体内形成孕激素高、雌激素低的状态，具有抗炎、抗增殖及抗血管生成的特性，促使异位子宫内膜的初始蜕膜形成及随后的萎缩[24]。DNG对孕激素受体具有高度选择性，与雌激素、雄激素及盐皮质激素等受体几乎不结合，在OEMs治疗中可作为长期有效的治疗药物[25]。有研究表明，DNG 2 mg/d可持续有效地缓解OEMs女性的痛经，减小病灶，改善生活质量[15]。另一项为期60个月的研究也证实服用DNG 2 mg/d可有效减轻OEMs相关疼痛，有良好的安全性、耐受性，对卵巢储备功能的影响比GnRH-a低[26]。DNG长期服用的副作用较少，欧洲四项DNG临床试验的汇总分析显示，DNG最常见的不良反应是头痛、抑郁、恶心、体重增加及痤疮，相关研究证实DNG在OEMs治疗中是安全有效的[27-28]。鉴于此，DNG可作为OEMs的有效长期治疗药物。

LNG-IUS直接放入子宫宫腔，在5年内以相对恒定的速率释放孕激素，使异位子宫内膜萎缩，但不抑制排卵。一项Meta分析显示，LNG-IUS在缓解术后疼痛及痛经方面有显著效果，且全身不良反应少，可作为一种维持治疗方案在OEMs手术后使用，但在使用LNG-IUS期间，发生异常阴道出血的风险较高[29]。

口服避孕药是雌孕激素复合药物，可抑制前列腺素的分泌、卵巢排卵及子宫内膜再生，从而有效缓解OEMs疼痛、减少月经量[30]。此类药物对于青少年(年龄小于16岁)痛经及直径小于4 cm的单侧囊肿是安全有效的，与NSAID类药物联合应用是治疗无生育要求的EMs女性的一线药物[18]。孔东丽等[31]发现，长期口服避孕药可减轻痛经，减缓EMs的进展。但对于40岁以上患者应警惕服药期发生血栓[32]。因此，口服避孕药可作为青少年OEMs患者的一线药物。

GnRH-a是目前OEMs药物治疗的首选，属于十肽类化合物，用于临床最多的是戈舍瑞林及亮丙瑞林等，该药物会使卵巢分泌的雌激素及孕激素减少，抑制卵巢功能，形成假绝经状态，抑制卵泡发育及排卵，促使异位的子宫内膜病灶萎缩[33]。杨平[34]发现，OEMs患者手术后联合应用GnRH-a治疗，可保护卵巢功能，降低复发率，且能增加妊娠率，疗效显著。米合日尼沙·买买提等[35]研究指出，OEMs手术后单独应用GnRH-a治疗5年复发率为20%，而术后未用药物干预者复发率为53.4%，并指出单独使用GnRH-a治疗可造成低雌激素状态，引起围绝经期症状及骨质疏松症状，不容忽视，可以考虑采用反向添加疗法。因此，GnRH-a可用于OEMs的治疗，但需警惕其副作用。另外，GnRH-a价格较昂贵，长期使用的话，患者的社会经济负担也是需要考虑的因素。

四、OEMs手术治疗

OEMs治疗以手术治疗为主，因为手术治疗可直接去除病灶，解决根源问题，且可排除卵巢恶性肿瘤的可能[36]，而药物治疗主要作用是缓解患者疼痛及术后预防复发，而且停药后存在复发问题，使得药物在临床应用受到一定的限制。李晓燕等[37]建议OEMs患者尽早手术治疗，认为即便OEMs直径很小，长久存在也会影响卵巢储备功能，使卵巢的功能层被破坏及纤维化。进行手术的目的为：得到组织病理学诊断；降低可能的破裂和感染；改善盆腔环境及受孕条件，帮助自然妊娠；对于不孕患者，可通过手术分离粘连，恢复原有解剖结构，剔除囊肿，增强取卵的可行性；术中可进行EMs生育指数(EFI)评分，利于术后妊娠指导[38]。

1.OEMs手术治疗的选择：OEMs囊肿的手术方式可有引流术、引流后囊内壁消融术及囊肿剥除术。其中，OEMs囊肿剥除术与其他手术方法相比，术后妊娠率及痛经控制率较高，复发率较低，是OEMs囊肿治疗的金标准[39-40]。OEMs囊肿剥除术具体的手术入路可有腹腔镜手术、开腹手术、机器人手术。腹腔镜手术是首选治疗方法，相较于开腹手术，其优点为属微创疗法、视野清晰、精准度高，有助于促进卵巢功能的恢复、降低复发率及有更好的美容效果；与机器人手术相比，在减少术中出血量、术后疼痛、住院时间及术后康复时间等方面没有显著差异。机器人手术虽然可以作为腹腔镜术的一种替代方法，但医疗费用较高、手术时间较长[41-42]。因此，对于合并盆腔包块直径>4 cm或不孕，或药物治疗无效者可首选腹腔镜OEMs囊肿剥除术[1]，不仅有利于OEMs的诊断及治疗方法选择，同时可对该疾病进行分期、分型及对患者生育力的评估。

2.腹腔镜OEMs囊肿剥除术后对卵巢储备功能的影响：OEMs囊肿剥除过程中，可因无意切除健康卵巢组织(含大量卵泡)及术中止血方式不同而影响卵巢储备功能[43]。一项随机对照研究[44]比较了腹腔镜下OEMs囊肿剥除术后止血方式(分别为电凝和缝合术)的手术时间、术中出血量、双侧卵巢动脉血流的收缩期峰值(PSV)及AFC，结果表明，电凝组AFC显著低于缝合组。电凝止血通过对局部组织的热损伤而发生变性坏死，进而起到止血的作用，其止血作用迅速，但影响卵巢的血运，若术者控制不佳，可致正常卵巢皮质出现不可逆的损伤；缝合止血需要较高的手术技术，操作困难，导致手术时间较长。总之，缝合止血可较好保护患者卵巢储备功能及减低术后痛经复发率，电凝止血可缩短手术时间。Cai等[45]也发现，对于患有OEMs囊肿且有生育要求的女性来说，电凝止血对卵巢储备功能的损害大于缝合止血。为最大程度保护患者卵巢血供，在使用缝合止血时也需要注意不缝合过紧过密。卵巢的主要血供位于卵巢门，由子宫动脉上行的卵巢支与卵巢动脉相吻合形成，因此在剥离卵巢囊肿时应避开此处。作为手术者，在手术时应尽可能保护患者卵巢功能，提高手术操作技巧，尽量保留多的卵巢组织，选择对患者卵巢储备功能影响较小的止血方式。

五、小结

综上所述，对OEMs患者的卵巢储备功能保护仍面临着极大的困难与挑战。OEMs是个进展性疾病，发病率高，且与不孕密切相关。临床医生应结合患者病史、体格检查及辅助检查资料对EMs患者早期诊断、早期治疗，延缓疾病进展。OEMs本身可损害卵巢功能，手术也可降低卵巢储备功能，在手术的过程中应尽量切净病灶、保留卵巢血运，尽量保留正常的卵巢组织。术后需长期管理减少复发，以提高患者生命质量。因此，在选择治疗方式时应针对不同患者进行个体化治疗，对于育龄期患者，在治疗时对于卵巢储备功能的保护应贯穿始终。