卵巢原始神经外胚层肿瘤1例报道并文献复习

岳玲，杜俊宏，刘晓，李玉兰，许飞雪，2*

(1.兰州大学第一临床医学院，兰州 730000；2.兰州大学第一医院妇产科，甘肃省妇科肿瘤重点实验室，兰州 730000)

一、病例资料

患者，女，47岁，孕2产2，主因“腹胀2月，发现盆腔肿物2周余”于2020年10月24日就诊于兰州大学第一医院妇科。患者曾于2008年因多发性子宫肌瘤在当地医院行子宫全切术，术后绝经。专科查体：外阴发育正常，已婚已产型，阴道畅，盆腔可触及一约10 cm×10 cm包块，活动度欠佳，与周围组织界限不清。

辅助检查：妇科及腹部彩超提示：(1)盆腔囊实性占位(盆腔内可探及大小约110 mm×112 mm的混合回声区，边界清，大小、形态尚规则，内以低回声为主，并可见不规则无回声区，其内可见血流信号)(图1A)；(2)左肾积水(重度)；(3)左侧输尿管上段扩张。外院磁共振成像(MRI)会诊提示：盆腔巨大囊实性占位，左侧输尿管受累，受累部位上方输尿管及左肾积水，左肾萎缩，多考虑左侧卵巢来源恶性肿瘤。泌尿系计算机断层扫描尿路成像(CTU)提示：(1)子宫术后缺如，阴道残端及盆腔内巨大异常强化肿物，内多发囊变坏死，左侧髂外动脉分支供血，考虑恶性病变，建议进一步检查(图1B)；(2)左侧输尿管下端受侵，受侵部位以上肾盂、输尿管明显积水、扩张；左肾萎缩；(3)腹主动脉旁及左侧髂血管旁多发增大淋巴结。肿瘤标记物检测：糖类抗原199(CA199) 138.9 U/ml(参考范围：0～27 U/ml)，其余肿瘤标记物均处于正常水平。生化全项检测提示乳酸脱氢酶(LDH)287 U/L(参考范围：125～240 U/L)。

手术经过：患者于2020年11月3日在气管插管全麻下行开腹盆腔巨大肿物切除术，术中可见：腹腔粘连，腹膜增厚，肠管粘连于盆壁。分离粘连后见子宫缺如，于膀胱后可触及11 cm×14 cm的囊实性包块，质硬，张力大，活动度欠佳。包块包裹缠绕左侧输尿管，与左侧髂内静脉分界不清，分离包块过程中囊肿破裂，囊肿破口吸引出大量鲜红色血性液体，结扎出血血管后切除病变组织，出血量较多，可见大量糟脆组织，灰白色，质如鱼肉。因此术中同时行左侧输尿管断端结扎术及右侧输尿管支架置入术。

切除盆腔包块组织送冰冻病理检查，结果回报：(盆腔肿物)：恶性病变。术后常规病理检查回报所示见图2A：(1)(盆腔肿物及另送囊壁)：①小圆细胞恶性肿瘤，结合形态学及免疫组化结果，多考虑原始神经外胚叶瘤；②免疫组化检测指标PAX-8阳性提示中肾管囊肿。(2)(输卵管)：充血、水肿，未见肿瘤组织。(3)(另送右侧卵巢)：充血、水肿；另见输卵管积水，泡状附件。光镜下可见：纤维、平滑肌囊壁，局部玻璃样变性，部分被覆纤毛柱状上皮或立方上皮，囊壁内见异型细胞增生呈弥漫片状排列，细胞圆形，体积小、核大深染，核浆比例升高，染色质粗颗粒状，呈浸润性生长，另见大片坏死组织。免疫组化各指标检测结果：WT(-)、CD10(-)、雌激素受体(ER)(-)、孕激素受体(PR)(-)、P16(-)、Ki67(50%)、PAX-8(+)、CA125(-)、CD31(-)、D2-40(-)、CD56(-)、CK8/18(局灶1+)、Syn(-)、vimentin(1+～2+)、ckp(-)、EMA(-)、CD99(2+)、NSE(局灶1+)、myoD1(-)、SMA(-)、Desmin(-)、S-100(2+)、ERG(-)、HMB45(-)、Melan-A(-)、CD34(-)、CD3(-)、CD20(-)、MPO(-)。其中CD31(-)提示血管内未见瘤栓，D2-40(-)提示淋巴管内未见瘤栓。

术后治疗及随访：术后给予IE(异环磷酰胺联合依托泊苷)方案行辅助化疗，每个周期给予异环磷酰胺2 000 mg+依托泊苷100 mg，连用4 d；化疗过程中同时给予美司钠预防药物的泌尿系统毒性。化疗6个周期后复查肿瘤标记物：CA199 60.1 U/ml(参考范围：0～27 U/ml)，人附睾蛋白4(HE4)117.0 pmol/L(参考范围：0～76.2 pmol/L)，其余血液生化检验均未见明显异常。患者于术后6个月随访时复查CTU提示：左侧输尿管入盆处可见囊实性软组织肿块，与输尿管粘连，肿块上部输尿管及肾盂扩张、积水。患者在术后7个月时因“左侧腰腹部胀痛”就诊于我院泌尿外科，完善相关辅助检查。肿瘤标记物检查：CA199 313.0 U/ml，CA125及HE4均在正常范围。CTU检查所示见图2B，提示左侧输尿管入盆处囊实性软组织肿块较前增大，周围渗出较前增多。经多学科会诊后考虑肿瘤复发，建议继续行化疗治疗，患者因个人因素拒绝，随后患者失访。

A：妇科彩超检查：盆腔内110 mm×120 mm的混合回声包块；B：CTU检查：阴道残端及盆腔内巨大异常强化肿物，内多发囊变坏死。图1 初始治疗前影像学图像

A：术后常规病理检查(HE染色，×100)：囊壁内见异型细胞增生呈弥漫片状排列，细胞圆形，体积小，核大深染，核浆比例升高，染色质粗颗粒状，呈浸润性生长；B：CTU检查：左侧输尿管入盆处囊实性软组织肿块，与输尿管粘连。图2 术后病理图及复发时影像学图像

二、讨论

原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumors，PNETs)是一组来源于神经外胚层的恶性肿瘤，其组织学特征为致密排列的小圆细胞[1]。PNETs极为罕见，仅占所有软组织肉瘤的1%，在女性生殖道中的发生率更低[2]。自1975年首次描述以来至2020年，医学文献中报道的PNETs病例不到100例[3]。有学者通过免疫过氧化物酶及细胞遗传学研究发现PNETs和尤文肉瘤为同一个实体，各自表现出不同程度的神经外胚层分化，并将PNETs归为尤文肉瘤家族(Ewing family of tumors)[4]。这类肿瘤的起源尚不清楚，有研究表明它可能来源于具有分化能力的不同外胚层或神经元的神经管迁移的细胞[3]。根据位置及起源细胞的不同，PNETs主要分为中枢型PNETs(cPNETs)和周围型PNETs(pPNETs)，pPNETs位于中枢神经系统以外，可能来源于神经嵴，常发生于外周软组织及骨骼肌肉系统，以躯干、四肢、椎旁等部位多见，较罕见发生于子宫、外阴、阴道、卵巢等部位[1]。pPNETs好发于青少年，无明显性别差异[5]，其恶性程度高，预后差，极易出现复发及远处转移，平均生存时间仅为6～24个月[6]。原发于卵巢的pPNETs多为单侧，常无特异性临床表现，多数患者最常因腹痛、腹胀、发现盆腔肿物等原因就诊[7]。在本病例中，患者主因腹胀就诊，肿瘤标记物CA199升高，CA125和HE4水平并未明显升高，影像学检查提示盆腔内肿物与左侧附件界限不清，并且肿物累及并侵及患侧输尿管，故考虑诊断为卵巢恶性肿瘤。

Yousefi等[2]在研究中表示，免疫组织化学和细胞遗传学研究可用于识别pPNETs和其他小圆细胞肿瘤，而CT和MRI等影像学检查多被用于评估肿瘤周围组织的受累情况以及排除转移性疾病。由于pPNETs的临床表现、血清标志物及影像学检查均缺乏特异性，故其诊断主要依靠组织病理学联合免疫组织化学检测。pPNETs在显微镜下表现为小而圆的深色细胞，核染色深，细胞质少，核分裂象多见，它们排列在小叶中，由纤维组织的细带分隔开，特征性表现为存在Homer-Wright(H-W)菊团样或花环样形状结构[8]。pPNETs最常见的免疫组织化学阳性标志物是CD99、NSE和Friend白血病整合1转录因子(FLI-1)[9]。有研究认为，pPNETs的诊断应遵循以下标准：免疫组化至少含2种或以上不同神经标志物的表达或电镜下存在神经内分泌颗粒和H-W菊团样结构[10]。本例患者的术中取材组织病理学检查可见细胞圆形，体积小，核大深染，核浆比例升高，染色质粗颗粒状，呈浸润性生长，并且免疫组化结果显示CD99(+)、NSE(+)、vimentin(+)，符合pPNETs的诊断标准，因此可以明确诊断为卵巢的pPNETs。除此之外，基因检测也是诊断pPNETs的重要方法，对于pPNETs来说，尤文肉瘤断裂区域1基因(Ewing sarcoma breakpoint region 1 gene，EWSR1/EWS)与FLI-1的融合基因(EWS-FLI-1)及其与EST转录因子家族相关基因(ETS-related gene，ERG)的融合基因(EWS-ERG)的表达是较为特异性的，比单纯的免疫组化更具有说服力[6]。由于pPNETs具有高度侵袭性并且极易发生转移，因此尽早明确诊断并进行积极治疗对于延长患者的生存期尤为重要。

目前关于pPNETs的治疗尚无统一方案，大多数病例的治疗参考了卵巢高级别未成熟畸胎瘤的治疗方案，即进行减瘤手术，尽可能减少残留的肿瘤组织，再辅以放化疗的综合治疗[7]。对于卵巢pPNETs来说，因其属于尤文肉瘤家族，故可以借鉴尤文肉瘤家族相关肿瘤的治疗方法。有研究表明，在含有阿霉素、长春新碱、放线菌素-D和环磷酰胺的治疗方案中加入异环磷酰胺和依托泊苷，可以明显改善非转移性尤文肉瘤、骨原始神经外胚层肿瘤患者的预后，故建议使用VCA方案(长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)联合IE(异环磷酰胺、依托泊苷)方案治疗pPNETs[11]。除此之外，基因突变的靶向治疗可能为pPNETs的治疗提供新的选择，EWS/FLI-1蛋白作为一种异常的转录因子，调节多种基因的表达，这些基因调节肿瘤细胞的重要功能，如细胞增殖、凋亡和分化，在尤文肉瘤的发病机制中起关键作用，因此认为EWS/FLI-1蛋白可以成为治疗尤文肉瘤的一个独特的治疗靶点[12]。还有研究发现胰岛素样生长因子-1受体抗体和雷帕霉素抑制剂在治疗复发的pPNETs方面显示出一定的临床效果，同时可以提高患者对癌症治疗的耐受性[12]。

本例患者的辅助检查中肿瘤标记物仅有CA199的升高，HE4及CA125均处于正常水平，但是影像学检查提示盆腔肿物累及附件，并存在周围组织侵犯，这一点在术中得到了佐证，因此在治疗上参考了卵巢恶性肿瘤的相关治疗方案，即采用肿瘤细胞减灭术联合术后辅助化疗。因该肿瘤组织病理类型特殊，经过参考相关文献及与肿瘤内科进行沟通，决定使用IE方案(异环磷酰胺联合依托泊苷)进行辅助化学治疗。在整个化疗期间，患者对药物耐受程度较好，较少出现特殊药物副反应。但是，仅在术后6个月时即出现占位性病变累及周围脏器表现，并经影像学检查证实复发。这进一步证实了pPNETs具有高度侵袭性的生物学行为，极易发生转移、复发，并且对于常规治疗反应极差。PNETs高度侵袭且死亡率极高，肿瘤直径大于5 cm的患者在24个月时的存活率仅为25%[13-14]。Xiao等[15]指出PNETs肿瘤最不利的预后因素是在诊断时存在远处转移，其他导致不良预后的因素还包括肿瘤期别较晚、体积较大、手术切除不足以及化疗反应差，并且发现CA125水平随着肿瘤进展出现上升，因此认为CA125可能是预后和随访的重要标志。Majeed等[16]认为疾病晚期、年龄超过26岁、肿瘤大小大于8 cm、对化疗的反应差和治疗前LDH升高等因素均能够导致PNETs预后不良。但由于目前报道的pPNETs例数较少，其不良预后的相关因素尚需未来进一步积累病例资料加以分析。

综上，本文报道了1例发生于卵巢的pPNETs，该肿瘤类型罕见，侵袭性高，预后较差，目前尚无统一的治疗方案。通过参考卵巢高级别未成熟畸胎瘤的治疗方案，对该患者进行减瘤手术，根据术后组织的病理检查及免疫组化结果，明确诊断为卵巢的pPNETs。参照尤文肉瘤家族相关肿瘤的化疗方案进行辅助化疗，在整个治疗过程中，患者耐受性良好，但仍于短期内出现复发。因此，进一步探索卵巢pPNETs更个体化的有效治疗方案对于延缓疾病发展、延长生存期、改善预后至关重要。在未来的研究中，找寻pPNETs更为敏感、高效的化疗方案是改善预后的关键；除此之外，是否可以考虑将靶向治疗加入到pPNETs的常规治疗方案中，尚值得更进一步的探讨和观察。