度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗药疹1例

周亦若，程浩，王一枫

度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗药疹1例

周亦若1，程浩2，王一枫3

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州 310053；2.浙江大学附属邵逸夫医院皮肤科，浙江杭州 310020；3.浙江省立同德医院皮肤科，浙江杭州 310012

药疹是药物通过口服、外用和注射等途径进入人体，引起皮肤、黏膜的过敏反应，严重者可累及其他系统，常规治疗以糖皮质激素为主。度普利尤单抗常用于特应性皮炎的治疗，与糖皮质激素联合治疗药疹少见。本文报道1例度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗药疹的病例，分析探讨该病安全、有效的治疗。

度普利尤单抗；激素；多形性红斑型药疹

1 病例资料

患者男，41岁，因口服抗肿瘤药物后全身散在红斑3d，口腔破溃2d入院。患者1个月前开始口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗，3d前因肝恶性肿瘤口服索拉非尼0.4g，2次/d，同时予门脉癌栓立体定向放射治疗。抗肿瘤治疗后出现皮肤红斑，延及躯干、四肢、口腔黏膜，考虑为索拉非尼引起的多形性红斑型药疹，立即停用索拉非尼，予酮替芬、扑尔敏治疗后皮疹未减退；恩替卡韦继续抗病毒治疗。

入院查体：体温36.8℃，呼吸18次/min，心率89次/min，血压125/80mmHg（1mmHg=0.133kPa）。神志清，精神可。肋下3cm可触及肿大的脾脏，质中等，无压痛。皮肤科检查：躯干弥漫性鲜红色至暗红色的靶形红斑，见图1。下肢大小不等圆形或椭圆形水肿性红斑，边缘带紫色，尼氏征（–）。口腔黏膜破溃。下腹正中可见长约15cm手术瘢痕。辅助检查：白细胞4.5×109/L，血红蛋白147g/L，血小板105×109/L，C反应蛋白61.6mg/L，降钙素原0.24ng/ml。总胆红素23.7μmol/L，直接胆红素8.9μmol/L，间接胆红素14.8μmol/L，总蛋白73g/L，白蛋白35.1g/L，谷丙转氨酶43U/L，谷草转氨酶135U/L。糖类抗原19-9 43.95U/ml，铁蛋白1068.72ng/ml，甲胎蛋白＞20000.00ng/ml。总免疫球蛋白E 122.7IU/ml，过敏原检测及免疫球蛋白+补体均未见异常。乙型肝炎病毒DNA 1.54×102IU/ml，乙型肝炎表面抗原（+）、乙型肝炎e抗原（+）、乙型肝炎核心抗体（+）。肝脏磁共振弥散加权成像示：右肝恶性肿瘤；门静脉右支癌栓形成；肝门部及右侧肝周少许淋巴结增大；肝硬化；脾大；门静脉高压。临床诊断：多形性红斑型药疹；肝恶性肿瘤；乙肝后肝硬化代偿期；门静脉高压；脾大。

入院后予20mg地塞米松联合免疫球蛋白静脉滴注，患者出现强烈消化道不适，遂停用免疫球蛋白；第2天予20mg地塞米松静脉滴注联合度普利尤单抗300mg皮下注射，同时补充维生素C和复合维生素B，第3、4天20mg地塞米松静脉滴注及对症治疗，第5天再次给予度普利尤单抗300mg皮下注射联合地塞米松17.5mg静脉滴注。治疗5d后皮疹减退，下肢及躯干可见大小不等的虹膜状暗褐色斑疹，压之褪色，局部融合成片，表面脱屑，见图2。

出院后第1天口服泼尼松20mg，第2天口服泼尼松10mg，之后停用。出院1个月后电话随访，患者仅表现为头部毛囊炎，考虑为使用激素所致。2个月后患者因肝恶性肿瘤再次入院，皮疹基本消退。度普利尤单抗及激素停药6个月余，至2022年8月28日皮疹已全部消退且无复发。

2 讨论

抗肿瘤药物可引起多形性红斑型药疹[1]。累及全身皮肤及黏膜者又称史-约综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）[2]，若治疗不及时可累及多个器官甚至危及生命[3]。治疗的关键在于立即停用所有可疑致敏药物。治疗以激素为主，激素应用最高剂量1.5～2.0mg/（kg·d）[4]，但长期大剂量使用激素可破坏皮肤防御屏障、增加感染风险甚至引起肝衰竭[5]。2019年欧洲指南[6]明确将免疫球蛋白和对症支持治疗作为重症药疹的一线治疗，但该患者在免疫球蛋白治疗后出现消化道反应，故立即停用免疫球蛋白寻求更高效的治疗方法。鉴于该患者有肝癌病史，故在其能耐受和无肝损害的前提下使用度普利尤单抗。度普利尤单抗是全人源单克隆抗体，可特异性结合白细胞介素（interleukin，IL）-4Rα亚基从而抑制IL-4和IL-13的信号传导及辅助性T细胞2分化[7]。

图1 入院时全身散在钱币大小暗红色靶形红斑，融合成地图状

A.躯干正面；B.躯干背面；C.大腿内侧；D.大腿外侧；E.足底

图2 治疗5d后全身可见大小不等虹膜状暗褐色斑疹，局部融合成片

A.躯干正面；B.躯干背面；C.双腿背面；D.双腿正面；E.足底

多形性红斑型药疹为Ⅳ型超敏反应所介导的2型炎症反应[8]，辅助性T细胞2分泌IL-4、IL-13、IL-5，同时辅助B细胞活化产生免疫球蛋白E[9]。该病发病机制恰与度普利尤单抗作用靶点一致。考虑到患者可能不耐受，度普利尤单抗首剂并未加倍，3d后行第二次注射，具体间隔时间尚无统一意见，有待进一步研究。本例患者给予地塞米松治疗6d，出院后改为口服泼尼松。与常规泼尼松或丙种球蛋白相比，激素联合度普利尤单抗治疗在一定程度上可减少激素剂量并缩短疗程，但激素该如何减量还有待更多数据支撑。住院期间始终辅以维生素C和复合维生素B对症治疗，出院后继续口服复合维生素B，激素逐渐减量。

随着分子靶向药物临床应用的增多，药疹发生率日趋增多。生物制剂如肿瘤坏死因子拮抗剂可用于药疹的治疗[10]，但本例患者如使用肿瘤坏死因子拮抗剂可能会增加肿瘤进展风险，而度普利尤单抗安全性高、不良反应较少，规避了其他新型药物在治疗上的风险。

综上，度普利尤单抗联合糖皮质激素治疗药疹能尽快控制病情，防止器官功能衰竭，在临床实践中可供参考。

[1] 夏静娴. 索拉菲尼所致皮肤不良反应的研究进展[J]. 复旦学报(医学版), 2019, 46(4): 551–555, 561.

[2] 赵辨. 中国临床皮肤病学[M]. 南京: 江苏凤凰科学技术出版社, 2010.

[3] NEERUKONDA V K, STAGNER A M. Stevens Johnson syndrome: A review of a vision and life-threatening mucocutaneous disease including histopathology with updates on pathogenesis and genetic risk factors[J]. Semin Ophthalmol, 2021, 36(4): 270–281.

[4] 付晓丹, 傅祥评, 杨凡萍, 等. 住院药疹922例临床分析[J]. 中华皮肤科杂志, 2015, 48(12): 867–870.

[5] 石协桐, 钟少龙, 许金微, 等. 小剂量激素治疗慢加急性肝衰竭或重症倾向肝炎的效果及安全性[J]. 中国现代医生, 2021, 59(5): 5–7, 11.

[6] HADASCHIK E, EMING R, FRENCH L E, et al. European guidelines (S1) on the use of high-dose intravenous immunoglobulin in dermatology[J]. Hautarzt, 2020, 71(7): 542–552.

[7] HARB H, CHATILA T A. Mechanisms of dupilumab[J]. Clin Exp Allergy, 2020, 50(1): 5–14.

[8] HERTZMAN R J, DESHPANDE P, GIBSON A, et al. Role of pharmacogenomics in T-cell hypersensitivity drug reactions[J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2021, 21(4): 327–334.

[9] 徐丹丹, 关明, 骆肖群. 药疹发病机制及预防诊断相关问题[J]. 中华预防医学杂志, 2021, 55(5): 574–582.

[10]何剑萍, 程浩. 重症药疹43例临床分析[J]. 浙江实用医学, 2021, 26(2): 162–165.

R751

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.01.032

王一枫，电子信箱：wangyfen2006@163.com

（2022–10–19）

（2022–12–07）