根治性放射治疗及术后放射治疗对妇科肿瘤调强放射治疗剂量和急性放射性肠炎的影响

李佳凝 庞得全 韩朵 刘飞

1华北理工大学临床医学院 河北唐山 063000;2附属医院放射治疗科

宫颈癌及子宫内膜癌作为全球最常见的两种妇科恶性肿瘤，其发病率和病死率位居第二，给女性的身心健康造成严重威胁。早期妇科肿瘤患者可予手术治疗，结合术后病理分型及分期等高危因素考虑是否联合术后放射治疗，中晚期以综合治疗为主，根据患者状况联合根治性放射治疗；其中IB、IIA期宫颈癌患者根据患者意愿、身体状况等既可选择根治性放射治疗，也可选择手术治疗；子宫内膜癌患者早期根治性放射治疗较少，多为术后辅助治疗，对于失去手术机会的的子宫内膜癌患者可行根治性放射治疗[1-2]。因此调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是妇科恶性肿瘤重要的治疗方式。

急性放射性肠炎是由于放射暴露引起的炎症反应，是腹盆腔恶性肿瘤放射治疗引起的肠道并发症，大多在放射治疗后第2周开始出现，临床表现为腹泻、腹痛、里急后重、肛门坠胀感、黏液便、大便失禁及便血等，多可自限[3]。近年来，急性放射性肠炎作为盆腔肿瘤放射治疗中最常见的并发症，发病率逐年上升，且呈现一定的年轻化趋势[4]。据统计，接受盆腔放射治疗患者中，大约90%的患者在放射治疗后排便习惯发生永久改变，50%以上患者伴有急性放射性肠炎，其中半数会发展为慢性肠炎，且生活质量明显降低[5]。临床中发现，妇科肿瘤患者放射治疗后的生活质量并不乐观，其中放射性肠炎所致的痛苦，给患者的身体和心理都带来严重的的影响。

本研究通过分析43例宫颈癌及子宫内膜癌IMRT患者根治性放射治疗与术后放射治疗两种不同时机放射治疗下危及器官剂量-体积及治疗引起的急性放射性肠炎发生率差异，探讨妇科肿瘤不同时机放射治疗下的差异，为可手术可根治放射治疗期别患者(IB、IIA期宫颈癌患者)优化选择，对影响较大的放射治疗方式进行提早干预，在不影响肿瘤治疗情况下，优化正常器官剂量限制。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2021年1月～2022年1月在华北理工大学附属医院接受IMRT的43例妇科肿瘤患者，分为根治性放射治疗组及术后放射治疗组，其中根治性放射治疗组19例、术后放射治疗组24例。纳入标准：(1)年龄18～85岁，经手术病理确诊的妇科肿瘤患者；(2)符合指南推荐的放射治疗指征；(3)卡氏行为状态(karnofsky performance status，KPS)评分≥70分，心、肺、肝、肾、骨髓等功能可耐受放射治疗；(4)良好的依从性。排除标准: (1)伴有严重疾病，如心、脑、肺、肾、骨髓功能明显异常者；(2)严重过敏患者；(3)非特异性溃疡性结肠炎等胃肠道疾病引起腹痛、腹泻者；(4)既往曾接受盆腔放射治疗者。定位治疗前均已签署放射治疗知情同意书。

1.2放射治疗模拟定位 定位扫描前1h排空膀胱，大约饮水700～800 mL，定位前15min口服碘海醇或碘克沙醇造影剂，以显影小肠。所有患者均采用大孔径CT机(Discovery CT，GE，美国)进行模拟CT定位，高压注射器注射造影剂行血管增强扫描，选择5mm层厚。扫描范围为胸10椎体上缘至股骨中段。定位扫描图像传输至Eclipse治疗计划系统(瓦里安，美国)治疗计划系统。

1.3靶区勾画 勾画靶区前参考患者近期CT、MRI或 PET-CT等影像学检查，明确肿瘤侵犯范围及远处转移情况。由同一位医师对所有靶区及危及器官勾画，由同一位主任医师审核。

1.3.1根治性放射治疗靶区勾画 肿瘤区体积(Gross Tumor Volume,GTV)：所见肿瘤病灶区；转移区域淋巴结大体肿瘤区(Gross Tumor Volume of metastatic regional lymph node,GTVnd)：定位CT融合定位前MRI或PET-CT图像下可疑转移淋巴结(若有)；临床靶区体积(Clinical Target Volume,CTV)：包括GTVnd、宫体、宫颈、宫旁组织、盆腔淋巴引流区、腹主动脉旁淋巴引流区及其他可疑淋巴引流区域；计划靶体积(Planning Target Volume,PTV)：CTV 三维方向外扩，其中头、脚、背方向5mm，左、右、腹方向7mm。

1.3.2术后放射治疗靶区勾画 CTV：包括宫旁组织、盆腔淋巴引流区、阴道残端(若术前肿瘤侵犯至阴道下段)、腹主动脉旁淋巴引流区及其他可疑淋巴引流区域；PTV：CTV三维方向外扩，其中头、脚、背方向5mm，左、右、腹方向7mm。两组靶区危及器官(Organs At Risk，OAR)均包括小肠、结肠、直肠、膀胱及股骨头等。

1.4放射治疗计划设计 治疗采用6MV X线，Eclipse逆向调强适形放射治疗计划系统，6野共面照射技术，靶区处方剂量：PTV48.6Gy/27F，1.8Gy/F，至少95% PTV达到处方剂量，PTV以外限制出现≥110%的剂量热点。统一危及器官的剂量限制。

1.5IMRT计划实施 采用 UNIQUE直线加速器(瓦里安，美国)实施IMRT，治疗频次为1次/d，每周5次。见图1。

图1 妇科肿瘤调强放射治疗

1.6数据采集 统计两组患者危及器官剂量-体积关系，统计小肠、结肠、直肠的剂量-体积数值，记为Vx(接受xGy处方剂量的体积所占的百分比)以及最大剂量，记为Dmax。收集分析放射治疗中及放射治疗结束后2个月之内引起的急性放射性肠炎发生情况。

1.7统计学处理 应用SPSS 26.0统计软件，正态分布的定量数据组间比较采用t检验；偏态分布的数据组间比较采用Mann-WhitneyU检验。定性资料以率(%)表示，其中无序分类资料组间比较采用χ2检验，有序分类资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般资料比较 两组患者的年龄、体质量指数(Body Mass Index，BMI)、是否合并高血压、冠心病、糖尿病等血管疾病、有无盆腔炎症等组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。但在《中国放射性直肠炎诊治专家共识(2018 版)》中指出，高血压及糖尿病等慢性血管疾病更容易导致放射性肠炎的发生，主要是因为高血压、冠心病及糖尿病等患者血管条件差，血液循环因此受到影响，肠道细胞长时间缺少血液循环带来的供应而受损，再加上放射线的照射刺激，可能增加放射性肠炎的发生风险[6]。考虑到本研究数据有限，需继续完善及分析。此外由于收集到的病例中根治性放射治疗组均为宫颈癌且全部联合化疗，与诊疗指南相关，未进行统计学分析。见表1。

表1 两组妇科肿瘤患者一般资料比较

2.2两组危及器官剂量-体积比较 术后放射治疗组小肠V15-V50及Dmax均小于根治性放射治疗组，仅V45比较差异有统计学意义(P<0.05)。术后放射治疗组结肠V15-V50及Dmax均大于根治性放射治疗组，且V15、V20、V30、V40、V48、V50比较差异均有统计学意义(P<0.05)。术后放射治疗患者直肠V15-V50均小于根治性放射治疗组，其中V30、V40、V45、V48比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组危及器官剂量 - 体积比较

器官组别n V45V48 V50 Dmax 小肠根治性放射治疗组1912.10(7.90,20.10)8.30(4.10,12.40)0.20(0,0.60)51.60(51.40,52.0)术后放射治疗组247.60(2.18,11.90)4.60(1.05,8.10)0.20(0,1.03) 51.55(50.65,51.70) t/Z值 -2.152-1.871-0.250-1.755P值 0.031 0.061 0.8020.079结肠根治性放射治疗组19 13.80(8.60,24.20) 12.50±9.65 0.40(0.10,1.60) 51.70(51.30,51.90)术后放射治疗组24 18.55(14.50,21.58) 13.78±5.53 1.05(0.45,2.55) 51.80(51.60,51.90)t/Z值-1.3700.549-2.059 -0.911P值 0.171 0.048 0.039 0.362直肠 根治性放射治疗组 19 44.9(36.20,53.40)31.10(22.0,37.1) 11.82±8.19 52.90(52.60,53.50)术后放射治疗组24 31.2(28.88,34.63) 21.85(19.9,24.18) 9.95±5.27 53.10(52.30,53.48)t/Z值 -4.244 -2.544 -0.910 0.00 P值 <0.05 0.011 0.368 1.00

2.3两组急性放射性肠炎发生率比较 采用美国放射肿瘤协会(Radiation Therapy Oncology Group，RTOG)制定的急性放射损伤分级标准，将急性放射性肠炎分为5级。结果表明术后放射治疗组急性放射性肠炎的发生率虽高于根治性放射治疗组，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均未见3级及以上放射性肠炎发生。见表3。

表3 两组急性放射性肠炎发生率比较[例(%)]

3 讨论

宫颈癌和子宫内膜癌作为女性最常见的两种妇科恶性肿瘤，对女性健康构成了生命威胁。放射治疗既可单独采用亦可联合其他治疗手段，在妇科肿瘤的治疗中具有重要意义[7-8]。目前，放射治疗技术已进入精准放射治疗时代，对提高妇科肿瘤患者的总生存率、降低复发率、提高生活质量等效果明确。采用放射治疗时其宗旨是最大程度地治疗肿瘤病灶，最大限度地保护周围正常器官；但射野范围周边及一些散射线不可避免地危及到正常器官，盆腔的小肠、结肠、直肠最常见，其引起的急性放射性肠炎也给患者带来了身体及心理的双重痛苦。

本研究纳入43例妇科肿瘤患者，根据是否行手术分为根治性放射治疗组和术后放射治疗组。放射治疗妇科肿瘤过程中，小肠、结肠、直肠等是射野范围内常见被照射的正常器官，放射治疗导致的不良反应发生风险与危及器官受照射剂量和受照射体积显著相关[9]。结果显示术后放射治疗组小肠V15-V50及Dmax均小于根治性放射治疗组，仅其中组间V45比较差异有统计学意义(P<0.05)。术后放射治疗组结肠V15-V50及Dmax均大于根治性放射治疗组，且V15、V20、V30、V40、V48、V50比较差异均有统计学意义(P<0.05)。术后放射治疗患者直肠V15-V50均小于根治性放射治疗组，其中V30、V40、V45、V48比较差异均有统计学意义(P<0.05)。考虑到子宫切除术后患者，盆腔内相对有较大空间，使得占腹盆腔内面积最大、范围最广的结肠解剖位置因重力作用改变下垂，更接近盆腔内靶区射野，加重了结肠的同等剂量学体积及放射性肠炎的发生；可能相对来说减小了小肠及直肠具有统计学意义的剂量学体积，为明确具体原因可继续通过其他方法或者增加临床病例数据进一步分析。临床中可参考本研究对于根治性放射治疗患者，尽可能最大限度地控制小肠V45及直肠V30、V40、V45、V48；术后放射治疗患者尽可能最大限度地控制结肠V15、V20、V30、V40、V48、V50。

马建萍等[10]研究膀胱的充盈状态与小肠体积、PTV内小肠体积等有关，这也证实了膀胱的充盈状态影响危及器官肠管的移位，移位的发生导致危及器官的剂量-体积学关系发生变化，因此与放射性肠炎的发生密切相关。严华梅等[11]研究妇科肿瘤调强放射治疗俯卧位较仰卧位放射性肠炎的发生率更低。本文研究两种放射治疗方式组间急性放射性肠炎的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但术后放射治疗组急性放射性肠炎发生率高于根治性放射治疗组。可能与以下因素相关：(1)联合化疗：有研究发现化疗会对患者肠道微生物产生影响，导致的微生物群-肠-脑轴模型的失调，从而加重放射性肠炎的发生[12]。本研究中根治性放射治疗组及术后放射治疗组关于是否联合化疗分析差异有统计学意义(P<0.05)。有研究显示显示，在身体条件允许情况下，治疗妇科肿瘤同步放化疗较单纯放射治疗效果确切，显著延长生存期限、改善生存质量[13]。本研究中根治性放射治疗患者全部联合化疗，而术后患者放射治疗需考虑术后病理中有无高危因素、身体状况等具体情况具体分析，虽有统计学意义，但这由疾病本身所决定，不能决定临床决策。(2)手术改变：并发症的发生与手术方式具有明显关系。刘海风等[14]研究400例宫颈癌患者术后肠梗阻发生率为15.00%，考虑患者术后易感染导致机体炎症因子释放，增加液体分泌，从而肠粘连增加，进而发生肠梗阻。此外术后患者肠蠕动减慢，同样增加肠粘连的机会。广泛的肠粘连，增加了肠管受射线照射的体积，因此增加了放射性肠炎的发生率。(3)自身免疫力及抵抗力：临床中分析，妇科肿瘤手术患者大多为全子宫及双附件切除术，手术范围广，创伤性大，术后患者的免疫力会下降、抵抗力较弱，放射治疗的副作用也会因此表现得比较明显。(4)血清因子：Eom KY等[15]首次揭示妇科肿瘤术后放射治疗患者的放射性肠炎的临床症状与血清细胞因子水平之间的关系。揭示了术后放射治疗患者血清IL-6水平与放射性肠炎发生有相关性，区别于根治性放射治疗患者血清因子水平。因此术后放射治疗组急性放射性肠炎发生率高于根治性放射治疗组可能与血清因子水平高低相关。(5)肠道微生物：姜海红等[16]研究妇科肿瘤患者放射性肠炎发生的严重程度与肠道微生物群状态紧密相关，接受手术治疗的患者，肠道微生物群状态会发生改变，因而患者的辐射耐受性会降低，因此导致更为严重的放射性肠炎。

综上所述，对于根治性放射治疗患者，应更加严格限制及优化小肠V45及直肠V30、V40、V45、V48；术后放射治疗患者控制结肠V15、V20、V30、V40、V48、V50。对于可选手术可选根治性放射治疗(IB、IIA期宫颈癌)但身体状况较差的患者，可优先考虑行根治性放射治疗，消除放射性肠炎的发生或者降低放射性肠炎反应级别，从而提高患者生活质量。