吲哚布芬在阿司匹林不耐受老年缺血性心脑血管疾病二级预防中作用及安全性研究

刘 岩，李斯琪，刘 兵，李红帅，徐丽斯，黄带发，刘艳霞

国家老年疾病临床研究中心 北部战区总医院 老年医学中心干二科，辽宁 沈阳 110016

经典抗血小板聚集药物阿司匹林可有效抑制血小板聚集，改善心脑血管疾病预后，已得到临床普遍认可[1]。然而，长期服用阿司匹林会对消化道产生强烈刺激作用，易引起过敏、腹痛、腹胀等症状，严重者可能出现消化道出血，甚至引发其他器官出血与高尿酸血症等，临床上称为阿司匹林不耐受[2]。吲哚布芬作为新一代抗血小板药物，能够有效抑制血小板环加氧酶1活性，与标准剂量阿司匹林生化功能及临床效果相似，且半衰期短，在体内清除快，出血风险低，药物安全性高[3-4]。老年患者胃肠功能更弱，出血风险更高，出血后果更严重，对阿司匹林不耐受的患者更为多见[5]。本研究旨在探讨吲哚布芬在阿司匹林不耐受的老年缺血性心脑血管疾病二级预防中的作用及安全性。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取北部战区总医院2021年1—9月收治的200例阿司匹林不耐受的老年缺血性心脑血管疾病患者为研究对象。纳入标准：年龄≥65岁；符合缺血性心脑血管疾病诊断标准，需应用抗血小板药物进行二级预防[2]；既往接受过阿司匹林抗血小板治疗，并出现腹痛、腹胀消化道出血等胃肠道不耐受临床症状，经质子泵抑制剂治疗后仍不能缓解[6]。排除标准：需联合应用其他抗血小板聚集药物或服用其他抗凝药物者；血小板计数<100×109个/L或血小板计数>400×109个/L，血红蛋白<90 g/L或血红蛋白>169 g/L者；近期有外科大手术史、活动性出血者；需应用双联抗血小板聚集药物治疗者；心房颤动者；心源性脑梗死者；有严重的消化性溃疡活动性出血者；有严重肝、肾功能损害、恶性肿瘤、血液病、恶性高血压、严重感染及免疫系统疾病者；对吲哚布芬或氯吡格雷过敏者。采用随机数字表法将患者分为吲哚布芬组(n=101)与氯吡格雷组(n=99)。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者停用阿司匹林10 d，进行药物洗脱。吲哚布芬组：口服吲哚布芬片(杭州中美华东制药有限公司)100 mg，2次/d。氯吡格雷组：口服氯吡格雷(杭州赛诺菲制药有限公司)75 mg，1次/d。两组患者均给予心脑血管常规治疗，包括休息、饮食控制等。同时，给予必要的他汀类药物调脂治疗、降压治疗、降糖治疗、营养心肌、营养脑细胞治疗等，给予硝酸酯类药物缓解心绞痛发作时的症状，必要时给予质子泵抑制剂治疗以保护胃肠黏膜。

1.3 观察指标 收集两组患者的年龄、性别、体质量指数等临床资料。分别于用药前、用药后7 d，检测并比较两组患者谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、活化部分凝血酶时间(activated partial thrombin time，APTT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原国际标准化比例(international standardized ratio of prothrombin，INR)、血浆D-二聚体(plasma D-dimer，D-Dimer)、纤维蛋白原含量(fibrinogen content，FIB)等指标。比较两组患者用药前后抗血小板聚集情况。吲哚布芬组患者用药后7 d花生四烯酸(arachidonic acid，AA)诱导血小板聚集率<20%为达标，氯吡格雷组患者二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导血小板聚集率<50%为达标。随访12个月，记录两组患者用药期间心脑血管不良事件及不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者年龄、男性比例、体质量指数、血脂及伴发疾病情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者用药前后抗血小板聚集情况比较 吲哚布芬组患者用药后7 d AA诱导血小板聚集率为(27.10%±15.01%)，低于用药前的(62.50%±19.85%)，差异有统计学意义(P<0.05)。氯吡格雷组用药后7 d ADP诱导血小板聚集率为(33.84%±10.35%)，低于用药前的(62.00%±11.21%)，差异有统计学意义(P<0.05)。吲哚布芬组患者血小板聚集率达标率为97.03%(98/101)，高于氯吡格雷组的88.89%(88/99)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 两组患者用药前后凝血指标比较 用药前，两组患者APTT、PT、TT、INR、D-Dimer、FIB、血小板计数、血红蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者用药后7 d的血小板计数、血红蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。吲哚布芬组患者用药后7 d的APTT、PT、TT、INR均高于氯吡格雷组，FIB、D-Dimer均低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者用药前后凝血指标比较

2.4 两组患者心脑血管不良事件发生情况比较 两组患者均获得12个月随访。吲哚布芬组中，5例患者发生心脑血管不良事件(3例心绞痛发作，1例短暂性脑缺血发作，1例轻度脑卒中)。氯吡格雷组中，8例患者发生心脑血管不良事件(6例心绞痛发作，2例轻度脑卒中)。吲哚布芬组、氯吡格雷组患者心脑血管不良事件发生率分别为4.95%(5/101)、8.08%(8/99)，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较 吲哚布芬组：胃肠道反应4例。氯吡格雷组：消化道出血(便潜血阳性，黑便)6例，恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道反应8例，皮疹1例。氯吡格雷组患者不良反应发生率为15.15%(15/99)，高于吲哚布芬组的3.96%(4/101)，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

目前，心脑血管疾病患病率处于持续上升阶段，心脑血管疾病病死率已经升至全部疾病死因的第1位[7]。针对心脑血管疾病的二级预防，临床上常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷等。临床上，对于阿司匹林过敏或不耐受患者往往需要脱敏治疗或选择替代治疗[8]。有研究显示，即使是使用小剂量阿司匹林(100 mg/d)仍有约18%患者发生消化道出血事件，其余不可耐受症状包括支气管哮喘、皮肤症状等[9]。因此，需要找到安全性佳的抗血小板药物替代阿司匹林，作为阿司匹林不耐受的心脑血管疾病患者的治疗药物。新型抗血小板药物吲哚布芬可抑制环加氧酶1活性，减少血栓烷A2的合成，抑制ADP、肾上腺素、血小板活化因子、胶原、AA诱导的血小板聚集。吲哚布芬还可以降低血小板腺苷三磷酸、5-羟色胺、血小板因子3、血小板因子4与β-血小板球蛋白水平，减少血小板粘附等机制，多方面发挥抗血小板作用[10-15]。

本研究结果显示：吲哚布芬组患者用药后7 d AA诱导的血小板聚集率较用药前明显下降；吲哚布芬组患者血小板聚集率达标率高于氯吡格雷组；随访12个月后吲哚布芬组心脑血管不良事件发生率与氯吡格雷组无明显差异。以上结果说明，吲哚布芬在抗血小板聚集疗效方面不劣于经典抗血小板聚集药物氯吡格雷。吲哚布芬可降低血小板因子3、血小板因子4水平。血小板因子3在凝血途径中参与血小板聚集，是活化血小板细胞膜上磷脂成分；血小板因子4在血小板激活后表达增加，是血小板α-颗粒合成的趋化因子，通过阻止肝素-抗凝血酶Ⅲ—凝血酶三元复合物的形成发挥促凝血功能[16-19]。本研究结果显示，吲哚布芬组患者用药后7 d的APTT、PT、TT、INR均高于氯吡格雷组，FIB、D-Dimer均低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义(P<0.05)。这说明，吲哚布芬在抗血小板的同时，具有一定抗凝作用。由于吲哚布芬几乎不影响胃肠道前列环素的合成，因此不易引起消化性溃疡等并发症[20]。本研究结果还发现，氯吡格雷组患者不良反应发生率高于吲哚布芬组，差异有统计学意义(P<0.05)。这说明，对于老年患者而言，同样作为阿司匹林的替代药物，吲哚布芬安全性较高。本研究的局限性在于观察周期较短，且限于经济、个人意愿、身体条件等因素，无法对纳入患者进行胃镜等检查，不能完全排除出血、胃肠道反应等事件与患者本身基础疾病的关系，尚需延长随访时间，开展大样本、多中心临床研究，进一步验证吲哚布芬的临床效果及安全性。

综上所述，吲哚布芬可有效抗血小板聚集，同时具有一定抗凝作用，在阿司匹林不耐受的老年缺血性心脑血管疾病二级预防中安全性较高，可作为阿司匹林的良好替代药物。