肝硬化门静脉血栓与非选择性β受体阻滞剂的关系及其危险因素探讨

陈佳，肖潇，万晓强，郑伟

门静脉由脾静脉与肠系膜上静脉汇合而成，门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指门静脉主干和/或门静脉左、右分支发生血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成[1]。既往有研究指出非选择性β受体阻滞剂(non selective beta blockers，NSBB)可导致肝硬化PVT发生风险增加[2-5]。同时也有较多研究提示，PVT可增加患者消化道出血的风险，而食管胃底静脉曲张出血患者二级预防大部分需加用NSBB，故门静脉血栓与NSBB的这种关联是真正的因果关系还是相关的假象值得研究。本研究探讨NSBB与门静脉血栓的关系，了解门静脉血栓形成的高危因素、预后等情况，以期为临床医生对PVT患者的管理提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 检索2016年7月—2019年10月于重庆大学附属中心医院住院的肝硬化患者临床资料，共检索出1 936例住院信息。除外资料不全及重复住院资料1 146例，除外肝硬化合并肝癌患者162例和布加综合征3例，筛选出首次诊断PVT的肝硬化患者84例，肝硬化不伴PVT患者541例。最终将肝硬化伴PVT的84例纳入研究作为PVT组，并随机在541例肝硬化不伴PVT患者中选择90例患者作为对照组。2组患者性别、年龄、肝硬化病因、Child-pugh评分及分级、MELD评分及分级比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(2022年伦审第17号)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组与PVT组患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)诊断标准：肝硬化诊断根据“慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)”[6]、“丙型肝炎防治指南(2019年版)”[7]、“非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)”[8]、“酒精性肝病防治指南(2018年更新版)”[9]等指南进行综合判断。PVT诊断标准符合“肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020年，上海)”[1]，经多普勒超声或CT或MR证实存在门静脉系统血栓，病史或影像学检查除外门静脉癌栓及布加综合征患者。(2)纳入标准：①可根据相关诊断标准明确诊断为肝硬化；②有PVT相关检查资料；③病史资料完整，有血常规、肝肾功能、凝血指标资料等。(3)排除标准：①电子病历资料不全及同一患者多次住院；②肝硬化合并肝癌；③若为PVT患者需除外非首次PVT、布加综合征。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 PVT发生情况：收集患者诊断肝硬化的时间、首次发现PVT的时间，同时收集患者首次发现PVT时的症状或临床表现。

1.3.2 NSBB应用情况：收集患者住院前及住院后是否使用NSBB，因PVT组为首次发现PVT患者，故住院前的数据可代表发现PVT前是否使用NSBB。

1.3.3 PVT发生危险因素分析：收集既往史如是否有腹部手术、脾切除术、内镜治疗等，并发症如糖尿病、高血压、冠心病等一般资料，实验室指标收集入院时的血红蛋白、血小板、白蛋白、总胆红素、肌酐、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、D-二聚体等。

1.3.4 肝硬化相关并发症：收集患者病程中是否发生肝硬化相关并发症，如消化道出血、腹水、肝性脑病等。

1.3.5 随访及转归：通过住院及门诊资料、电话等方式随访2组患者的预后情况，如死亡、影像学改变等。随访终点为患者死亡或至2021年8月31日。

2 结 果

2.1 PVT发生情况

2.1.1 PVT发生时间：在诊断肝硬化时影像资料提示有门静脉血栓15例(17.8%)，在诊断肝硬化1、3、5、10、15、20年内发现门静脉血栓的累计患者人数分别为25例(29.7%)、41例(48.8%)、53例(63.1%)、73例(86.9%)、80例(95.2%)、84例(100%)，发现PVT距诊断肝硬化最长时间为20年。

2.1.2 PVT临床表现：因腹胀入院18例(21.43%)，因消化道出血入院55例(65.48%)，其他原因包括肝性脑病、腹痛、腹泻、胸水等11例(13.09%)。大部分患者在常规筛查腹部彩色超声或腹部CT时发现。急性门静脉血栓患者3例，其中以突发腹痛为主要表现2例，以发热、腹泻为主要表现1例。

2.2 2组住院前后NSBB应用比较 住院前2组使用NSBB比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。而住院后2组使用NSBB比例均增加，PVT组患者使用NSBB比例高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 对照组及PVT组NSBB使用情况比较 [例(%)]

2.3 影响肝硬化患者PVT形成的单因素分析 2组合并糖尿病、高血压、冠心病、白蛋白、PT、总胆红素、肌酐、D-二聚体、INR、血小板比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但PVT组患者有腹部手术史、脾切除术及曾行内镜治疗(包括套扎、硬化剂、组织胶)比例高于对照组，血红蛋白水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 影响肝硬化患者PVT形成的单因素分析

2.4 肝硬化患者PVT形成的多因素Logistic回归分析 将上述数据中P<0.05的因素代入二元Logistic回归分析，结果显示，脾切除术、内镜治疗是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素，血红蛋白高是其保护因素(P<0.01)，见表4。

表4 影响肝硬化患者PVT形成的多因素Logistic回归分析

2.5 2组肝硬化相关并发症比较 与对照组比较，PVT组患者发生腹水、消化道出血比例升高(P<0.01)，但在肝性脑病发生上差异无明显统计学意义(P>0.05)，见表5。84例PVT患者完善胃镜检查71例，食管静脉曲张68例(为消化道出血的最主要原因)。

表5 对照组与PVT组并发症比较 [例(%)]

2.6 2组随访与转归比较 在随访结束时，PVT组失访4例(4.7%)，对照组失访7例(7.8%)。PVT组病死46.25%(37/80)较非PVT组40.96%(34/83)，2组患者病死率比较差异无统计学意义(χ2/P=0.463/0.496)。

84例PVT患者中，25例有多次影像学检查，观察到转归如下：完全再通4例，部分再通2例，进展9例，稳定10例；最后死亡人数分别为：2例、0例、3例、6例。从死亡情况看，患者死亡与血栓转归无明显相关性。

3 讨 论

门静脉血栓为肝硬化的常见并发症之一，就门静脉血栓形成的原因，目前倾向于使用菲尔绍(Virchow)静脉血栓形成的三要素：血流缓慢、局部血管损伤和血液高凝状态来解释。NSBB可减少门静脉血流量，Xu等[2]通过Meta分析提示使用NSBB的患者PVT发生风险是未使用者的4倍。但也有学者对结果提出质疑，认为其包含的文献质量较低、数据存在明显异质性，并认为两者间可能只是相关的假象[10]。本研究发现，PVT组与对照组患者住院前使用NSBB差异无统计学意义(P>0.05)，但住院后PVT组较对照组使用NSBB的患者增多。分析其原因，考虑与笔者医院为急救医疗中心，拥有更多患者首次发生危急重症的资料，而肝硬化患者症状隐匿，大部分患者因消化道出血急诊入院进而诊断肝硬化或进一步治疗，如前所述在84例PVT中，65.48%的患者因消化道出血入院，而食管静脉曲张出血为其最主要原因，大部分患者在入院前未诊断肝硬化或既往诊断肝硬化但未规范治疗，故在入院前2组患者服用NSBB无明显差异，而PVT组消化道出血患者更多，出血原因主要是食管胃底静脉曲张，为行二级预防加用NSBB，故住院后PVT组NSBB使用高于对照组。Xu等[11]通过回顾性研究发现，在单因素分析时NSBB与PVT的进展高度相关，但多因素Logistic回归分析发现，NSBB并非PVT进展的独立危险因素。故本研究推测PVT组较对照组使用NSBB的患者更多，是门静脉高压或肝硬化进展所致结果，而非形成PVT的原因。同时鉴于国内外多种指南均指出使用NSBB二级预防食管静脉曲张出血可减少病死率及改善预后，故仍推荐有PVT的食管胃底静脉曲张出血患者继续使用NSBB[1]。

本研究提示，有脾切除史的患者发生PVT的风险是无脾切除史患者的12.483倍，脾切术后PVT发生风险升高与Qi等[12]的研究类似，其原因考虑为：手术对血管的直接损伤、脾切术后血小板数量短期内升高、血液黏滞度增加、脾切后门静脉血流量降低导致门静脉流速降低等因素有关[13]。虽在单因素分析中有腹部手术史为PVT的高危因素，但在多因素分析中腹部手术并无影响，考虑其包含脾切除患者，故腹部手术非PVT的独立危险因素。而血红蛋白低考虑与PVT组消化道出血患者多有关。PVT组内镜治疗比例高于对照组，OR值为2.753，与刘金芝等[14]研究结果类似，考虑其与内镜治疗所致菌血症或血管内皮损伤相关。

多数研究及我国指南提示PVT可能增加消化道出血、腹水及远期病死率[1]。本研究提示。PVT组患者发生腹水、消化道出血的风险更高，考虑与PVT后门静脉压力增加相关，但2组病死率比较差异无明显统计学意义(P>0.05)，与Gao等[15]的研究结果类似，其通过多中心回顾性研究提示，食管静脉曲张套扎术(EVL)患者术后14 d和6周的高再出血率与PVT有关。PVT与EVL术后1年随访期间的病死率无关。目前发生PVT是否影响肝硬化患者的预后仍有争议，Nery等[16]前瞻性观察1 243例无PVT的肝硬化成人的超声结果发现，在肝硬化患者中PVT的发展与基线时肝脏疾病的严重程度相关，但并不随最近肝脏疾病的发展而发展，也没有证据表明肝病的进一步进展与PVT的发展有关。但因PVT患者发生腹水、消化道出血的风险更高，临床中若肝硬化患者发生与门静脉高压恶化相关的新症状如静脉曲张出血和腹水，可能提示PVT的发生，需注意筛查[17]。

本研究仍有较多不足，首先本研究为回顾性分析，虽后续随访了患者的死亡等情况，但存在部分病例失访的情况，另外使用NSBB的情况仅通过回顾性了解，患者是否长期规律服用无法获取，故对NSBB与门静脉血栓的关系问题仍需大样本前瞻性研究证实。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

陈佳：设计研究方案，资料搜集整理，论文撰写；肖潇：提出研究思路，论文修改；万晓强：论文修改及审核；郑伟：设计研究方案，资料搜集整理，论文审核