体外膜肺氧合在心脏移植术后早期移植物功能障碍中的应用

郑珊珊 郑哲 宋云虎 黄洁 廖中凯 侯剑峰 唐汉韡 刘盛

心脏移植仍然是治疗终末期心脏病的“金标准”，全球每年进行超过6 000例心脏移植[1]。尽管在过去几十年心脏移植受者的整体围手术期管理得到了显著改善，但仍有5%～10%的30 d死亡风险，这主要与早期移植物衰竭有关[2-3]。根据病因早期移植物功能障碍（early allograft dysfunction，EAD）分为原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）和继发性移植物功能障碍（secondary graft dysfunction，SGD）[4]。SGD病因明确，如超急性排斥反应、肺动脉高压或已知的手术并发症，可通过控制相关危险因素降低其发生率。而导致PGD的因素仍不清楚，可能与供者维护、供心的保护和运输、受者病情和手术操作过程相关[4]。

根据单中心研究报道，EAD影响心脏移植术后2.3%～28.2%的患者[5-8]，是术后早期死亡的主要原因，对长期生存有负面影响[9-11]。但EAD的最佳管理策略仍不完全清楚。据报道，体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是挽救心脏移植术后心肺衰竭患者的有效工具[12-15]。然而，使用ECMO治疗可能会导致严重的并发症，例如出血或脑卒中。因此，ECMO对患者而言是一把双刃剑。另外，由于依据国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）定义 EAD 的研究报告有限，ECMO对EAD治疗结果的影响有待进一步研究[3]。

本研究总结分析了在中国医学科学院阜外医院心脏移植受者中应用ECMO治疗EAD的结果，比较术后需要ECMO支持的受者与无需ECMO支持的受者的临床资料和生存结果，旨在总结笔者及所在团队使用ECMO治疗EAD的经验。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年1月至2021年12月因晚期心力衰竭在本院进行心脏移植的616例受者及其供者的临床资料。45例受者术后需要ECMO支持，其中2例使用ECMO治疗术后支气管出血的受者被排除，最终43例因严重EAD而使用ECMO支持的受者被纳入ECMO组，571例未使用ECMO的受者被纳入非ECMO组。ECMO组中，男25例，女18例，年龄（42±16）岁，原发病包括扩张型心肌病22例，缺血性心肌病5例，限制型心肌病1例，肥厚型心肌病6例，瓣膜病1例，其他病因8例；非ECMO组中，男429例，女142例，年龄（47±14）岁，原发病包括扩张型心肌病301例，缺血性心肌病96例，限制型心肌病19例，肥厚型心肌病49例，瓣膜病26例，先天性心脏病7例，其他病因73例。在受者资料方面，ECMO组女性性别比例、术前需要血液透析和ECMO支持的比例均高于非ECMO组，差异均有统计学意义（42%比25%、7%比2%和14%比1%，均为P<0.05），两组年龄、体质量指数、原发病、既往病史、生化指标、术前机械循环支持、血流动力学指标差异均无统计学意义（均为P>0.05）；在供者资料方面，ECMO组的供受者性别不匹配和体质量不匹配的比例高于非ECMO组（35%比20%和44%比27%），冷缺血时间长于非ECMO组[327（210,399）min比240（185, 333）min]，差异均有统计学意义（均为P<0.05），两组供者年龄、性别、体质量、血管活性药物支持情况差异均无统计学意义（均为P>0.05）。

EAD的定义基于ISHLT于2014年发布的最新共识[4]。本研究重点关注ECMO支持在EAD治疗中的作用，故研究对象主要为需要ECMO支持的重度PGD受者和SGD受者。纳入研究的614例受者中，EAD受者占7.0%（43/614），其中PGD受者占5.5%（34/614），SGD受者占1.5%（9/614）。本研究随访截止至2022年3月31日，中位随访时间为3.2（1.6，5.0）年，100%的受者完成了临床随访。本研究获得中国医学科学院阜外医院人体研究伦理委员会批准（批准文号：2017-887）。

1.2 心脏移植术后ECMO支持策略

在本中心，在大剂量的血管活性药物和（或）主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）支持下，受者仍无法维持可接受的血流动力学[平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）>60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），中心静脉压（central venous pressure，CVP）<15 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），肺毛细血管楔压（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）<20 mmHg，心脏指数（cardiac index，CI）>2 L/（min·m2）]时，考虑使用ECMO支持。心脏移植术后，大多数的受者在手术室即使用ECMO，主要应用指征为优化所有参数和经历较长时间的再灌注支持后受者未能令人满意地脱离体外循环。少数受者在到达重症监护室（intensive care unit，ICU）后，由于出现心室功能障碍[超声心动图显示左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）<40%]和（或）灌注指数严重降低（即混合静脉血氧饱和度低、乳酸升高、尿量减少），在高剂量血管活性药物和IABP支持无效情况下，才考虑使用ECMO支持。ECMO插管首选股动脉通路，对于股血管直径非常小的受者，选择中央插管。

当受者症状改善并有证据表明移植物功能改善、终末器官供血恢复和对血管活性药物的需求减少时，考虑ECMO撤机。一般在ECMO支持72 h后考虑撤机。通常先通过超声心动图和血流动力学监测对受者进行评估，以评估ECMO撤机的可能性。合适的受者接受床边脱机试验，ECMO流量先降至1 L/min，观察受者是否能维持令人满意的血流动力学（即CVP<13 cmH2O和MAP>65 mmHg，血管活性药物用量低，以及超声心动图示移植物功能改善），满足条件者即可考虑撤机。

1.3 研究内容

总结ECMO组受者心脏移植术后ECMO支持治疗情况，比较两组受者的围手术期情况和远期预后。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析进行比较；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，采用Kruskal-WallisH检验进行比较。计数资料以率表示，比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，比较采用log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ECMO支持治疗情况

2015年至2021年间，每年有3.3%～12.3%的受者在本中心接受了心脏移植术后ECMO支持（图1）。43例ECMO支持受者中，36例在手术室植入ECMO，7例在ICU植入ECMO。81%（35/43）使用外周插管，19%（8/43）使用中心插管。79%（34/43）的受者因PGD植入ECMO，包括33例左心室相关性PGD和1例右心室相关性PGD；21%（9/43）的受者因SGD植入ECMO，包括8例肺动脉高压相关的SGD和1例急性排斥反应相关的SGD。ECMO植入期间血管活性药物评分为10（6，15）分，49%（21/43）的受者血管活性药物评分>10分。ECMO成功脱机的受者的平均ECMO支持时间为（4.6±2.6）d。

图1 2015年至2021年阜外医院接受心脏移植术后ECMO支持的受者人数Figure 1 Number of recipients receiving ECMO support after heart transplantation in Fuwai Hospital from 2015 to 2021

在ECMO支持期间，17例受者因出血进行开胸探查，10例受者出现感染，4例受者出现下肢静脉血栓，1例受者出现脑卒中。26例受者成功脱离ECMO后康复出院；6例受者ECMO支持期间死亡（1例死于败血症，1例死于急性排斥反应，4例死于心脏骤停）；6例受者ECMO脱机后死亡（1例死于败血症，5例死于多器官衰竭）；5例受者因无法脱离ECMO而接受再次移植，再次移植后仅1例存活，余4例分别死于随后的移植物心力衰竭（2例）、多器官衰竭（1例）和感染（1例）。总体院内生存率为63%（27/43），其中PGD受者院内生存率为71%（24/34），SGD受者院内生存率为3/9。36例手术室植入ECMO的受者中69%（25/36）存活出院，7例ICU植入ECMO的受者中2例存活出院。

2.2 两组受者围手术期情况和远期预后比较

ECMO组和非ECMO组围手术期资料比较见表1。与非ECMO组比较，ECMO组受者术中体外循环时间较长，术后需要IABP、肾功能不全需要透析、再次开胸止血、感染、机械通气时间≥96 h和气管切开比例较高，术后ICU入住时间较长，差异均有统计学意义（均为P<0.05）。ECMO组出院生存率为63%，低于非ECMO组的97%，差异有统计学意义（P<0.05）；存活出院受者中，ECMO组出院时LVEF为（55±16）%，低于非ECMO组的（63±7）%，差异有统计学意义（P<0.05）；存活出院的受者中，ECMO组90 d生存率为96%（26/27），低于非ECMO组的100%（553/553），差异有统计学意义（P<0.05）。生存分析结果显示，ECMO组受者的远期生存率低于非ECMO组，差异有统计学意义（P<0.05，图2A）；当排除在心脏移植术后90 d内死亡的受者时，两组之间的远期生存率差异无统计学意义（P>0.05，图2B）。

图2 两组受者远期生存率比较Figure 2 Comparison of long-term survival rate between two groups

表1 ECMO组和非ECMO组围手术期资料比较Table 1 Comparison of perioperative data between ECMO group and non-ECMO group

3 讨 论

EAD是心脏移植术后立即发生的心脏功能障碍综合征，导致心脏移植术后围手术期病死率达30%[4]。ECMO是治疗心脏移植术后血流动力学不稳定的严重EAD的主要方式[3,12-13]。近年来，由于供者的紧缺和受者的等待时间延长，心脏移植边缘供者和术前机械循环辅助（mechanical circulation support，MCS）的使用增加了EAD的总发生率。本研究对近些年使用ECMO治疗EAD的受者进行回顾性分析，在心脏移植开展早期阶段，本中心心脏移植术后ECMO植入率高达12.3%，随着治疗经验的不断丰富，这一比例下降到3.3%。心脏移植术后总体EAD的发生率为7.0%，PGD为5.5%，SGD为1.5%。国外其他中心报道的SGD发生率为1.6%～8.8%[16]，近十年来由于供受者匹配和受者移植术前管理的显著改善，SGD的发生率已从10.0%（1999年至2008年）下降到5.6%（2009年至2013年）[17]。而PGD的病因尚不明确，不同中心使用的定义不同，研究报道的发生率有较大差异。根据2014年ISHLT共识的定义[4]，Sabatino等[16]对6 518例心脏移植受者的回顾性分析中PGD的发生率估计为13.9%，而Avtaar Singh 等[17]对英国注册的数据分析发现PGD的发生率高达36%。本中心总体心脏移植术后EAD的发生率位于国际报道的低限水平[16-17]。

EAD临床表现为再灌注后心功能不全，需要大剂量血管活性药物或机械循环支持，严重时会导致多器官功能障碍，延长术后机械通气时间，增加感染风险，最终影响短期和长期生存[4,18]。采取有效的救治措施可以减少EAD对预后的不良影响。轻度至中度EAD可以用血管活性药物或IABP治疗，严重的EAD 需要MCS来维持足够的终末器官灌注[19-21]。及时MCS可实现足够的内脏灌注，避免大剂量血管活性药物的使用对新移植器官的有害影响，允许移植的心脏有时间恢复足够的功能，同时减少该段时间内器官系统功能障碍带来的后遗症[22]。ECMO和左心室辅助（left ventricular assist device，LVAD）均可为EAD患者提供临时血流动力学支持，而以往研究表明ECMO较LVAD更能有效改善心脏移植术后严重的EAD[8,23]。鉴于LVAD在国内还在起步阶段，尚未应用于心脏移植术后的过渡，因此本中心主要使用ECMO辅助术后严重EAD受者渡过围手术期的高危阶段。本中心ECMO辅助在EAD受者的治疗中达到了预期的目标，促进了大部分EAD受者的心脏恢复，61%的受者成功地移除ECMO并存活出院。虽然ECMO组的受者早期生存率低于非ECMO组的受者，但两组中顺利渡过心脏移植术后90 d的受者远期生存率差异无统计学意义。因此，ECMO是心脏移植术后严重EAD的有效过渡治疗方式。再次移植可能是某些严重EAD受者不得已的选择[4]，本中心5例因EAD进行再次移植的受者中仅有1例存活，其他中心也观察到EAD受者再次移植的高病死率[24]，因此不推荐立即行再次移植。

早期、积极的ECMO辅助对EAD的预后改善更显著。研究表明，EAD受者在离开手术室之前启动ECMO预后更佳，ECMO启动延迟超过24 h会导致不良结果[23,25]。本中心在手术室植入ECMO的受者中69%（25/36）的受者存活出院，在ICU植入ECMO的7例受者仅有2例受者存活出院。鉴于EAD在再灌注后立即开始，及时使用ECMO可使新移植的心脏得到休息，而不会使其暴露于显著的血流动力学压力和炎症介质级联反应中，有助于避免移植物进一步损伤，并防止了数小时内脏器灌注不良或受损的严重后果[25]。考虑到ECMO支持的并发症，移植术后实施ECMO的决定通常较为保守。本中心使用ECMO辅助的EAD受者术后并发症包括二次开胸止血、感染、下肢血栓和脑卒中。根据患者临床状况的严重性，ECMO支持带来的生存改善大于并发症的负面影响。

ECMO支持患者管理的改善有助于降低ECMO并发症的发生率[26-28]。ECMO辅助期间需要重点关注心功能、周围器官灌注和抗凝相关问题[29-30]。此外，在ECMO支持期间，需要通过Swan-Ganz导管、床旁超声心动图等，连续评估患者血流动力学、左右心室功能恢复情况，及时调整 ECMO 流量、正性肌力支持药物和容量。鉴于ECMO治疗的并发症会随着时间的推移而增加，在心功能恢复时需及时考虑撤机。本研究中ECMO成功脱机的受者的平均ECMO支持时间为（4.6±2.6）d，以往研究报道的ECMO支持的平均持续时间为3～7 d[25-28]。如果管理得当，大多数EAD受者在ECMO支持的数日内可实现心脏完全恢复。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一项单中心回顾性非随机观察研究，受限于回顾性研究固有的局限性。其次，本研究样本量较小，不同分组受者和事件的数量较低，限制了其统计效力。

综上所述，EAD仍然是心脏移植术后受者早期死亡的重要原因。ECMO是治疗心脏移植术后EAD有效的方法。ECMO组受者心脏移植术后早期生存率低于非ECMO组受者，而两组受者顺利度过心脏移植术后90 d后远期生存率差异无统计学意义。