晚期肝癌药物治疗进展

田雨萌，韩 涛，赵明芳

0 引言

肝细胞肝癌(Hepatocellular cancer,HCC)是世界范围内第三大癌症相关死亡原因[1]。我国是世界肝癌大国，每年肝癌新发病例占全球的55%[2]，其中有超过75%的肝癌可归因于乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、吸烟、饮酒、代谢性疾病和黄曲霉素污染[3]。1992年乙肝疫苗普及后，我国的肝癌发病率大幅下降。乙肝病毒型肝癌患者是我国罹患肝癌的主体，该型患者全身治疗的疗效较差，复发及转移能力增加[4]。近10年来，我国晚期肝癌的5年生存率从7%提升至12.1%[2，5]，而同期数据显示，一线治疗非小细胞肺癌的5年生存率从4%提升至23.2%[6]。肝细胞肝癌治疗进展有限。既往的临床试验以及临床实践亦提示，无论靶向还是免疫治疗，单药治疗对肝癌的疗效甚微，因此，如何在免疫治疗时代下，应用联合疗法提高晚期肝癌患者的生存期，成为临床诊疗的重点。本文对晚期肝癌的化学疗法、分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂的单药和联合治疗效果进行梳理，旨在为临床诊疗提供参考依据。

1 化学治疗

在肝癌诊疗中化疗所占比重较低，目前尚无有效临床试验证据表明单药化疗可以改善晚期HCC患者的生存。Qin等[7]的一项开放、随机、多中心的Ⅲ期临床试验的结果表明，对比单药多柔比星，FOLFOX(静脉氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂)方案能为亚洲晚期肝癌患者带来生存获益，然而试验组的中位总生存期(Median overall survival,mOS)仅提高1.43个月。且其中55.74%的患者发生3级以上不良反应，22.95%的患者因毒性导致治疗中断，临床应用有限。HCC患者经过长时间的疾病演变，肝储备功能较差，难以耐受主要经肝脏代谢的化疗药物。然而局部给药，如肝动脉灌注化疗(HAIC)奥沙利铂加氟尿嘧啶，在晚期HCC中的疗效优于索拉非尼[8]。

2 小分子靶向治疗

2.1 索拉非尼 多靶点抑制剂索拉非尼(Sora-fenib)于2007年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于晚期HCC一线用药，开启靶向治疗新时代，并连续11年成为唯一获批的靶向药物。SHARP[9]和ORIENTAL[10]两项Ⅲ期临床研究分别验证了索拉非尼在欧美和亚太地区晚期HCC人群中的良好疗效，能显著延长晚期一线HCC患者的总生存期(OS)，包括ECOG评分为1或2或宏观血管侵犯(MVI)及肝外转移的患者。无肝外扩散、存在丙型肝炎和中性粒细胞/淋巴细胞比值较低的患者应用索拉非尼效果更好[11]。两项研究的风险比分别为0.69和0.75，提示索拉非尼对于亚太地区患者的疗效可能不及欧美地区，这可能由于欧美地区肝癌多为丙型肝炎感染，而亚太地区以乙型肝炎感染为主，并且ORIENTAL研究纳入的患者多处于疾病晚期，预后较差。

目前，许多临床试验研究索拉非尼联合化疗在晚期HCC患者中的疗效。MVI是晚期HCC患者预后差的影响因素之一。一项随机、开放标签的临床试验结果表明，索拉非尼联合肝动脉灌注奥沙利铂、氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸与索拉非尼单药相比，可以提高门静脉浸润肝癌患者的总生存率，且其毒性反应可接受[12]。TACTIC是一项随机、多中心、前瞻性临床试验，对比索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞(TACE)与单独TACE在晚期HCC患者中的疗效差异[13]，结果显示，TACE联合索拉非尼能明显提高患者生存期，试验组与对照组2年OS率分别为77.2%和64.6%，未出现超出预期的毒性。

2.2 仑伐替尼 仑伐替尼(Lenvatinib)是一种多靶点的激酶抑制剂，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。一项随机、Ⅲ期非劣效性试验REFLECT[14]的结果显示，仑伐替尼组OS不低于索拉非尼组，健康相关生活质量(HRQoL)略优于索拉非尼[15]。REFLECT是10年来首个体现治疗对OS影响的全球Ⅲ期试验，也是第一个针对主动对照的阳性试验，目前，仑伐替尼已被FDA批准用于肝癌的治疗，对ECOG 评分为0、改良ALBI 1/2a级、AFP<400 ng/ml、不伴有MVI和低中性粒细胞/淋巴细胞比值(<2.8)的患者有一定效果[16]。

2.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼(Regorafenib)与索拉非尼结构和功能相似，更倾向于抑制VEGFR信号，抗血管生成作用更明显[17]。一项瑞戈非尼治疗索拉非尼耐药患者的随机、双盲、平行Ⅲ期试验RESORCE结果显示，无论一线索拉非尼剂量或一线疾病进展时间(TTP)如何变化，二线瑞戈非尼均能提高中位OS(10.6个月vs.7.8个月，HR=0.63)[18-19]。基于RESORCE试验结果，FDA于2017年4月批准瑞戈非尼作为索拉非尼耐药HCC患者的二线药物。然而，RESORCE研究只纳入肝功能Child-Pugh A级的患者，而经一线索拉非尼治疗的肝癌患者通常肝功能较差。肝功能Child-Pugh B级和C级的患者是否能从二线瑞戈非尼中获益还需更多临床试验去探索。

2.4 其他 多靶点小分子抑制剂卡博替尼(Cabozantinib)作用于血管内皮生长因子受体1、2、3和MET、AXL，它们与HCC的进展和对索拉非尼耐药有关。随机Ⅲ期CELESTIAL结果表明，至多接受过包括索拉非尼在内2次系统治疗的晚期HCC患者，应用卡博替尼后，生存期和HRQoL得到改善[20]，OS可达10.2个月[21]。

阿帕替尼是一种新型靶向VEGFR2的药物，在随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验(AHELP)中，阿帕替尼显著改善了经治晚期HCC患者的总生存期，且安全性可控[22]。Ⅱ期ALTER-0802试验结果表明，安罗替尼(VEGFR抑制剂)在晚期HCC的一、二线用药中均显示出良好的疗效[23]。

Galunisertib(LY2157299)是美国礼来公司生产的一种小分子选择性转化生长因子(TGF)-βⅠ型受体激酶抑制剂。TGF-β信号传导与肝癌进展有关[24-25]，且TGF-β信号与HCC细胞系对索拉非尼的耐药性相关，TGF-β抑制剂可增强索拉非尼在体内和体外模型中的活性[26]。未经治疗的晚期HCC患者应用Galunisertib联合索拉非尼后，生存期延长。一项Ⅱ期临床试验结果表明，索拉非尼耐药的肝癌患者应用Galunisertib治疗有一定疗效，中位OS可达16.8个月[27]。

Tivantinib(ARQ197)是一种美国生产的口服选择性MET抑制剂，已有Ⅱ期临床研究证明其可以提高MET高表达，并能延长索拉非尼耐药的晚期肝癌患者的OS[28]。然而，随后验证的Ⅲ期临床试验未取得阳性结果[29]，目前，有关Tivantinib的更多临床研究正在进行中。另一种MET抑制剂Tepotinib可以延长MET14外显子跳跃突变的晚期亚洲HCC患者一线疾病进展时间(TTP)[30]，在索拉非尼治疗失败的二线患者中也显示出良好的抗肿瘤活性，12周PFS率为63.3%[31]。上述试验为晚期肝癌患者探索新型生物标志物研究开拓了新思路。

3 大分子抗血管生成药物

雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种VEGFR2全人源化IgG1单克隆抗体[32]。REACH试验中，晚期HCC患者一线索拉非尼耐药后应用雷莫芦单抗没有提高患者OS[33]。但亚组分析表明，AFP基线浓度高于400 ng/ml的患者更有可能从雷莫芦单抗中获益。随后，REACH-2试验表明，雷莫芦单抗可以延长一线索拉非尼耐药、AFP血清水平≥400 ng/ml肝癌患者的OS[34]。REACH-2是第一个在选择生物标志物的HCC患者人群中取得阳性结果的Ⅲ期试验。

131I-美妥昔单抗是一种通过标记美妥昔单抗直接靶向CD147的放射免疫偶联物，CD147与肝癌发生、转移相关[35-36]。131I-美妥昔单抗联合TACE治疗不可切除的HCC，与单独TACE比较，可以显著延长OS(28个月vs.19个月)，并且患者耐受性良好[37]。

4 免疫治疗

4.1 免疫单药治疗

4.1.1 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)于2020年3月正式获批用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者二线治疗，成为中国首个获批肝癌适应证的PD-1抑制剂。Qin等[38]的一项多中心、开放标签、随机、Ⅱ期临床试验结果表明，除了发生反应性毛细血管内皮增生外，卡瑞利珠单抗的安全性与其他PD-1免疫检查点抑制剂相似。结果表明，卡瑞利珠单抗具有抗肿瘤活性、生存获益和可耐受的安全性，是晚期肝癌患者的二线及后线治疗的选择。

4.1.2 纳武利尤单抗 CheckMate040[39]的研究结果开启了肝癌免疫治疗的序幕，无论是否接受过索拉非尼治疗、PD-L1表达高低，晚期HCC患者均能从纳武利尤单抗治疗中获益。一、二线患者mOS分别可达28.6个月和15.6个月。基于CheckMate040的阳性结果，纳武利尤单抗分别在2017年9月23日被FDA批准用于索拉非尼耐药HCC患者的二线治疗，2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)推荐纳武利尤单抗用于HCC的一线治疗。亚洲队列分析结果显示，尽管HBV感染、肝外转移和既往治疗比例更高，亚洲患者仍可在纳武利尤单抗治疗中获得较好的疗效和安全性[40]。后续一项随机Ⅲ期试验(CheckMate 459)[41]对比了纳武利尤单抗和索拉非尼一线治疗晚期HCC的疗效。与索拉非尼相比，纳武利尤单抗没有显著提高总生存期，临床活性和安全性良好，是一种潜在的治疗选择。

4.1.3 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗(Pembrolizumab)在Ⅱ期试验Keynote224[42]中展现出对索拉非尼治疗失败的晚期肝癌患者强大而持久的疗效。基于上述结果，FDA已批准帕博利珠单抗用于既往接受索拉非尼耐药后HCC患者的二线治疗。一项随机Ⅲ期研究Keynote-240[43]进一步证实，在经治晚期HCC中，对比安慰剂，帕博利珠单抗组的OS和PFS有延长的趋势。两组Kaplan-Meier曲线在后续时间点有较大的分离，表明某些患者从帕博利珠单抗中获得长期获益。

KEYNOTE-394是全球首个且目前唯一的PD-1抑制剂单药用于晚期肝癌达到阳性结果的Ⅲ期临床试验，其研究结果在2022美国临床肿瘤学会(ASCO)首次公布[44]。该试验表明，与安慰剂相比，帕博利珠单抗可显著改善既往接受治疗的晚期HCC亚洲患者中的OS、PFS和客观缓解率(ORR)。KEYNOTE-240和KEYNOTE-394的荟萃分析显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗治疗在晚期HCC患者中具有良好的疗效和OS改善，且不良反应可管理。

4.1.4 其他 替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，其在中国晚期HCC患者中的ORR达17%，疾病控制率(DCR)为56%[45]；在另一项全国多中心RATIONALE 001研究中，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌患者ORR达18.8%，缓解持续时间(DOR)达15.7个月[46]。为了进一步探索替雷利珠单抗联合索拉非尼对于不可切除HCC 患者一线治疗的疗效及安全性，一项国际多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE 301[47]正在进行中。

除了抗PD-1单抗之外，抗PD-L1单抗Avelumab在既往接受索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌(aHCC)患者中显示出中等疗效和良好的耐受性[48]。

4.2 免疫联合治疗

4.2.1 免疫联合抗血管新生 2018年7月20日，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合贝伐珠单抗(Bevacizumab)获得FDA批准的晚期HCC一线治疗突破性疗法认证，标志着免疫联合治疗将成为未来研究的方向[32]。IMbrave150试验对比了阿替利珠联合贝伐单抗与索拉非尼在一线治疗晚期HCC中的疗效差异，两组mOS分别为19.2个月和13.4个月[49-50]。后续亚组分析显示，无论ECOG 评分、病因、AFP水平、是否存在MVI和/或肝外扩散(EHS)，阿替利珠联合贝伐珠单抗均能够显著改善患者预后及生活质量、功能和疾病症状[51]。该试验中大约40%的患者存在MVI、胆管侵犯或至少50%的肝受侵害(或这3个特征的任何组合)，此前的Ⅲ期临床试验均排除这些高危患者入组[14,43]。疾病进展后继续阿替利珠单抗治疗的患者可能会进一步受益。后续治疗进展将在IMbrave251试验(NCT04770896)中进行前瞻性评估[52]。一项随机Ⅱ/Ⅲ期试验ORIENT-32评估了PD-1抑制剂Sintilimab联合贝伐单抗生物类似物IBI305在中国不可切除的HBV相关肝细胞癌的一线治疗中的疗效。与索拉非尼相比，联合治疗显著延长了患者PFS及OS，该试验为我国HBV相关肝癌患者提供了新颖的治疗选择[53]。

除了PD-L1单抗外，国产PD-1单抗特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗在一线治疗晚期HCC的一项单臂、2期研究中也具有良好的临床缓解和可管理的安全性[54]。另外，抗PD-1单抗AK105联合安罗替尼在晚期HCC的一线治疗中也初步显示了较好的疗效以及良好的安全性[55]。

4.2.2 双免疫联合治疗 STRIDE(T300+D)方案，即单次高初始剂量的抗CTLA-4单抗Tremelimumab联合固定间隔的抗PD-L1单抗度伐利尤单抗，在不可切除的HCC的2期研究中显示出了良好的临床活性和耐受性[56]。随后一项3期、随机、开放性、多中心研究HIMALAYA进一步评估了Tremelimumab和度伐利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除的HCC患者的疗效及安全性[57]。结果显示，STRIDE(T300+D)方案显著改善了总生存期(16.4个月vs.13.8个月)，度伐利尤单抗单药治疗的总生存期不劣于索拉非尼，且安全性优于索拉非尼。其亚组分析显示，与乙肝及非病毒原因的肝癌不同，丙肝相关性肝癌从双免方案中获益并不优于索拉非尼。另外，AFP≥400 ng/ml的患者从双免疫联合治疗中获益显著。

CheckMate040队列4探索性评估了不同剂量纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在索拉非尼耐药患者中的安全性和有效性[58]。其中，纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg，4周期后序贯纳武利尤单抗240 mg组患者的OS最优，mOS达到22.8个月，30个月OS率高达44%，并且未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。该试验结果使纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在HCC二线治疗中的应用得到加速批准。此外，一项信迪利单抗联合抗CTLA4单抗IBl310治疗既往接受过大量治疗的HCC患者的Ⅰb期、多中心、开放标签研究中，联合治疗耐受性良好，显示了有前景的疗效和改善的PFS、OS[59]。

4.2.3 免疫联合酪氨酸激酶抑制剂 免疫联合多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在晚期HCC患者中的疗效和安全性正在探索中。一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌患者的Ib期研究的结果显示，免疫联合靶向治疗晚期HCC患者的疗效良好，中位OS为22个月[60]。根据该研究的中期数据，FDA批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为不可切除HCC一线治疗的突破性治疗方案。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期HCC患者的一、二线治疗中都显示出优越的临床活性，ORR分别为34.3%和22.5%[61-62]，验证性随机、多中心的Ⅲ期临床试验正在进行中。

除了PD-1之外，已有诸多临床试验评估了抗PD-L1单抗联合TKI在晚期肝癌中的治疗效果。Tivozanib是一种选择性的VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3酪氨酸激酶抑制剂，可以减少调节性T细胞的产生，从而可能促进免疫介导反应[63]。Tivozanib联合度伐利尤单抗治疗既往未经治疗的晚期HCC耐受性良好，初步疗效结果显示，中位PFS为7.3个月，1年OS率为76%。此外，随机、多中心的Ⅲ期临床试验COSMIC-312评估了一线卡博替尼联合阿替利珠单抗对比索拉非尼在aHCC患者中的疗效。遗憾的是该试验中联合治疗组未体现出OS优势，仅使PFS延长2.6个月[64]。

目前尚在进行中的免疫联合治疗临床试验见表1。

表1 进行中的免疫联合治疗HCC的临床试验

5 小结

晚期肝癌的治疗已进入个体化精准医疗时代和免疫治疗时代，如何通过联合治疗策略提高患者生存期也是未来研究的一大挑战。系列新型诊疗手段的出现，如溶瘤病毒、TGF-β拮抗剂为患者提供了可期的前景。已有临床试验通过全基因组测序及RNA测序，证明细胞毒性T细胞浸润、活性循环CD8+T细胞增加、中性粒细胞相关标志物下调以及炎症的生物标志物表达有可能改善HCC患者的免疫治疗反应及预后。虽然上述结论需在大量Ⅲ期试验中进一步验证，但基因组测序等新型技术的流行为精准医疗提供了可行性[65-66]。未来，肝癌的研究将进一步围绕单细胞测序技术、时空转录组技术、人工智能、大数据分析、生物信息工程等诸多方向进行探索，而国内肝癌的诊疗也将依托局部治疗以及联合免疫治疗、靶向治疗等方式进行临床试验探索。如何平衡疗效与联合治疗不良反应的关系也至关重要，选择对HCC更为高效低毒的药物载体和靶点，在提高疗效的同时降低不良反应发生率，将是实现国家十四五规划中“健康保障”的关键环节。