顺铂与卡铂治疗晚期三阴性乳腺癌疗效及安全性的Meta分析

张 英，蒋树云，马德寿，马志军*

0 引言

三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer，TNBC)是一类以病理组织学分级高，侵袭性强，易复发并且向骨、肺等远处组织转移为临床特点的特殊分子亚型[1]。尽管此类患者对基于蒽环类和(或)紫杉类新辅助化疗反应良好，但预后不佳；相关研究表明，TNBC患者一旦发生远处转移，其5年内生存率一般不足30%[2]，故临床治疗以“改善生活质量，延长生存时间”为目标。因TNBC对于铂盐等链间交联剂高度敏感，对于蒽环类和紫杉类治疗失败的TNBC，目前指南推荐联合治疗可选择含铂方案，如GP(吉西他滨+铂类)等[3]。铂类药物的选择以顺铂或卡铂居多，顺铂在晚期TNBC治疗中可获得较好的疗效[4]，卡铂作为一种顺铂衍生物，因其对肾脏、胃肠道副作用较小[5]，在临床的应用也较广泛。然而，目前临床中应用于晚期TNBC的最佳铂类药物存在争议，为了对比晚期TNBC化疗中顺铂或卡铂的治疗效果及安全性，本文对已发表的随机对照试验(Randomized controlled trial，RCT)研究进行了荟萃分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普、万方、Clinical Trials、PubMed、EmBase、Ovid、Web of Science、Scopus及Cochrane Library等数据库，检索时间为建库至2021年12月，检索有关铂类药物治疗TNBC患者的RCT研究，检索词为主题词+自由词的随机组合，英文检索词为“advanced、triple negative breast neoplasms、platinum、carboplatin、cisplatin”，主要中文检索词为“晚期三阴性乳腺癌、铂类、顺铂、卡铂、化疗”等。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型为RCT，纳入研究语言限定为中文和英文；②研究对象：预计生存时间≥3个月，且卡氏评分均大于60分，经蒽环类或紫杉类药物一线治疗后，出现疾病进展、辅助化疗后半年内再次复发或转移、无法手术或术后复发的TNBC患者；③干预措施：试验组接受以顺铂为主的化疗方案，对照组接受以卡铂为主的化疗方案；④结局指标：客观缓解率(Objective response rate，ORR)，2年生存率，3～4级不良反应(Adverse drug reactions，ADR)，包括恶心呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少、贫血及肾毒性。

1.2.2 排除标准 ①严重的肝肾功能异常或心脑血管病变者；②正在进行的研究，其结果在文献检索时未被提出或发表。

1.3 文献筛选和资料提取 纳入的文献由2位研究者单独完成数据提取、交叉审查，若有疑问由第三名研究者做出判断。提取内容包含：①基本信息：作者、出版年代、科研类别；②研究对象：试验组和对照组的样本量及总样本量；③干预措施：试验组和对照组的化学治疗方案；④结局指标：ORR、2年生存率、3～4级ADR。

1.4 文献偏倚风险评估 由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具。

1.5 统计学分析 本研究采用RevMan5.4统计软件进行数据分析，利用比值比(OR)为效应指标及其95%CI对原始数据结局指标进行合并。对纳入的研究进行异质性检验分析，运用P值、I2对异质性大小进行定量分析。若P<0.1或I2>50%表示存在明显的异质性，应采用随机效应模型进行分析；相反，若P≥0.1，I2≤50%，使用固定效应模型。最后绘制漏斗图，并运用Stata16.0软件行Egger检验，进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 严格依据文献检索策略，共检索出2 187篇文献，经过逐层筛选复核后，最终纳入9项RCT[6-14]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入9篇文献均为RCT研究，共632例患者，其中8项RCT[6,8-14]报告了ORR，基本特征(年龄、总例数、有效率、干预措施、治疗周期及结局指标)见表1。对纳入研究采用Cochrane评价手册提供的偏倚风险评价工具进行文献质量评估，纳入的9项研究均提及了随机分组，但仅3项研究[6,10-11]描述了采用随机数字表法，9项研究均报告了完整的试验结果，文献质量评为B级，提示中度偏倚，反映纳入文献质量一般，偏倚风险评价结果见图2、图3。

表1 纳入研究的基本信息

图2 纳入研究的风险评估汇总图

图3 纳入研究的风险评估条形图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 客观缓解率 参照WHO中的疗效评估标准，依据总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%，其中8项RCT[6,8-14]报道了ORR，各研究间不存在异质性(P=0.73，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示,试验组与对照组ORR对比，差异无统计学意义(OR=1.12，95%CI：0.80～1.57，P=0.49)，见图4。

2.3.2 2年生存率 2项RCT[6,12]报告了2年生存率，包含140例患者，异质性检验结果提示各研究之间不存在异质性(P=0.71，I2=0%)，可采用固定效应模型，Mete分析结果显示,试验组与对照组的2年生存率间的差异无统计学意义(OR=1.22，95%CI：0.60～2.48，P=0.59)，见图5。

图4 顺铂与卡铂治疗晚期TNBC疗效的Meta分析

图5 顺铂与卡铂治疗晚期TNBC 2年生存率比较的Meta分析

2.3.3 不良反应 8项RCT[6-8,10-14]报告了3～4级ADR的发生率，试验组与对照组恶心、呕吐、中性粒细胞减少、血小板减少的发生率差异有统计学意义(P<0.05),Meta分析结果见表2，Meta分析森林图结果见图6。

表2 不良反应Meta分析汇总结果

2.4 敏感性分析 药物不良反应效应量合并时，发现纳入文献存在异质性，为评估研究结果是否稳定可靠，对上述数据分别进行敏感性分析，查找异质性来源，对纳入的文献进行逐一剔除，去除异质性较大的文献后进行合并，结果显示剩余文献不存在异质性(P≥0.1，I2≤50%)，故采用固定效应模型。其次，将固定效应模型更改为随机效应模型，对本研究结果重新做图分析，其分析结果与原结果大致相同，表明此次Meta分析结果较稳定，具有一定的参考意义。

2.5 发表偏倚检验 纳入研究中8项RCT[6,8-14]报告了ORR，进行发表偏倚分析，运用Revman5.4绘制漏斗图，图形呈倒漏斗状，左右基本对称，提示发表偏倚较小。再次采用Stata16.0软件进行Egger偏倚检验，P=0.09，提示纳入研究不存在发表偏倚，结果较可靠，见图7。

3 讨论

化疗是治疗晚期TNBC的主要方式之一[15]。前期CBCSG[16]、CD013750[17]等研究表明，含铂化疗方案在晚期TNBC中获益更显著，然而何种铂类药物能带来显著获益或更具安全性仍存争议。Hurley等[18]的一项回顾性研究表明，晚期TNBC患者接受了含铂方案后，顺铂在总生存期(Overall survival，OS)及无进展生存期(Progression-free survival，PFS)方面较卡铂具有明显的优势，而Petrelli等[19]的研究却显示，以卡铂为基础的化疗方案在OS、病理完全缓解率(Pathological complete response，PCR)方面显著优于顺铂方案。因此，本项研究旨在分析治疗晚期TNBC患者中获益更为显著的铂类药物，为临床选择更合理的药物提供理论依据。

本研究显示，试验组与对照组在晚期TNBC治疗中的ORR、2年生存率差异无统计学意义，这与多个纳入的RCT结果相一致[6,8-11,13]，但Isakoff等[14]的研究显示，顺铂组近期疗效优于卡铂组，原因分析如下：①纳入研究中所使用的化疗方案虽均以吉西他滨为基础，但部分研究之间的药物剂量及疗程不完全相同，从而可影响药物近期疗效；②吉西他滨和铂类药物均可有效抑制癌细胞DNA合成[20]，因此单药治疗与联合用药结果可能存在差异；③纳入的多数研究随访时间不等，这可能导致数据缺乏完整性，故需要更长的随访时间了解是否能带来长期生存获益。本研究也对两种药物安全性进行了分析，结果显示，试验组3～4级消化道反应(恶心、呕吐)发生率高于对照组，因此有许多研究尝试使用卡铂以减轻胃肠道反应，而对照组3～4级血液毒性反应(血小板减少、中性粒细胞减少)发生率高于试验组，这与CALGB (alliance) 40603[21]研究的观点相同，卡铂增加了血小板减少的风险。因此，可根据患者自身状况选择合适的用药。

图6 顺铂与卡铂治疗晚期TNBC不良反应发生率比较的Meta分析

Egger′s test

本次Meta分析从ORR、2年生存率及ADR等方面来评价顺铂与卡铂对于晚期TNBC患者的疗效及安全性，此项研究纳入的9项RCT具有良好的同质性，组间差异性小，具有可比性。但本文存在的局限性如下：①各研究未评估疗效、安全性与其他因素(如患者的年龄、化疗时间及随访时间)之间的关系，可能对结果造成一定偏倚；②在筛选文献时排除了回顾性或非随机研究以及正在进行的研究，因而导致纳入研究的样本量较少；③经质量评价及偏倚风险评估后表明本次研究纳入的文献质量一般，可能存在方法学缺陷。

综上所述，对于晚期TNBC患者，无论选择卡铂或顺铂均具有相似的ORR，2年生存率无明显差异，顺铂胃肠道反应发生率较高，而卡铂血液毒性较大。目前含铂化疗方案可为TNBC带来更好的疾病控制和生存获益，尽管含铂化疗的总生存期获益尚存争议，但其对于TNBC在控制疾病、降低肿瘤负荷方面疗效较为肯定。在未来研究中，研究者应追踪样本的长期随访，增加临床样本量并控制偏倚风险，进一步证实本研究的结论。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。